Adcetris

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil ADCETRISu je založen na dostupných údajích z klinických studií, ze Jmenného
pacientského programu zkušeností. Frekvence nežádoucích účinků popsaná níže a v tabulce 5 byla stanovena z výsledků
klinických studií.

Monoterapie

V souhrnných údajích o přípravku ADCETRIS podávaném jako monoterapie, získaných ze studií HL
sALCL a CTCL viz bod 5.1nauzea, únava, průjem, pyrexie, neutropenie, infekce horních cest dýchacích, artralgie, vyrážka, kašel,
zvracení, pruritus, periferní motorická neuropatie, reakce související s infuzí, zácpa, dyspnoe, myalgie,
snížení tělesné hmotnosti a bolest břicha.

Závažné nežádoucí účinky léku se vyskytly u 12 % pacientů. Četnost ojedinělých závažných
nežádoucích účinků léku byla ≤ 1 %.

Nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 24 % pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS.

Údaje o bezpečnosti u pacientů opakovaně léčených přípravkem ADCETRIS bod 5.1periferní motorické neuropatie, u které byl výskyt vyšší dosahovaly zejména stupně 2. U pacientů byl rovněž pozorován vyšší výskyt artralgie, anémie 3.
stupně a bolesti zad než u pacientů sledovaných v kombinovaných pivotních studiích fáze 2.

Údaje o bezpečnosti u pacientů s relabujícím či refrakterním HL, kteří nepodstoupili autologní
transplantaci kmenových buněk a byli léčeni doporučenou dávkou 1,8 mg/kg každé tři týdny v
jednoramenné studii fáze 4 klinických studiích.

Kombinovaná terapie

Informace o bezpečnosti chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem
ADCETRIS prednison [CHP]
Ve studiích přípravku ADCETRIS podávaného 662 pacientům s dříve neléčeným pokročilým HL
senzorická neuropatie, nauzea, zácpa, zvracení, průjem, únava, pyrexie, alopecie, anémie, snížení
tělesné hmotnosti, stomatitida, febrilní neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, insomnie,
bolest kostí, vyrážka, kašel, dyspnoe, artralgie, myalgie, bolest zad, periferní motorická neuropatie,
infekce horních cest dýchacích a závratě.

U pacientů, kterým byl podáván prípravek ADCETRIS v kombinované terapii, se vyskytly závažné
nežádoucí účinky u 34 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 3 % pacientů,
zahrnovaly febrilní neutropenii
Závažné nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 10 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky, které
vedly k ukončení léčby u ≥ 2 % pacientů, zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii a periferní
neuropatii.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a
preferovaných termínů databáze MedDRA nežádoucí účinky uvedeny podle následujících kategorií frekvence: Velmi časté Velmi vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS

Třídy orgánových
systémů
1HåiGRXFtWHUDSLH
,QIHNFHVelmi časté: Infekcea, infekce horních cest
dýchacích
Infekcea, infekce horních cest
dýchacích
Časté: Herpes zoster, pneumonie, herpex
simplex, orální kandidóza
Pneumonie, orální kandidóza,
sepse/septický šok, herpes zoster
Méně časté: Pneumonie vyvolaná Pneumocystis
jiroveci, stafylokoková bakteriemie,
cytomegalovirové infekce nebo
reaktivace, sepse/septický šok
+HUSHV3QHXPRF\VWLVNení známo:leukoencefalopatie 
 
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:Časté:Méně časté:Poruchy imunitního systému
Méně časté:Poruchy metabolismu a výživy
Velmi častéČasté:Méně časté:Psychiatrické poruchy
Velmi častéPoruchy nervového systému
Velmi časté:灥Periferní senzorická neuropatie,
灥závratě
ýDVWp =iYUDW

0pQ
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: .DãHOGastrointestinální poruchy
Velmi časté: 1DX]HDEROHVW1DX]HDEROHVW0pQ
Poruchy jater a žlučových cest
ýDVWp =YêãHQtDODQLQDPLQRWUDQVIHUi]\
aspartátaminotransferázy Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy/
aspartátaminotransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:Časté:Méně časté:syndrom/toxická epidermální
nekrolýza
6WHYHQV
$Y--RKQVRQ
$Y1HQtV\VWpPRYêPL
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky terapiePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, myalgie Kostní bolest, artralgie, myalgie,
bolest zad
Časté: Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava, pyrexie, reakce související
s infuzía
Únava, pyrexie 
Časté:Není známo:Vyšetření
Velmi časté:b. Toxická epidermální nekrolýza nebyla hlášena u kombinované terapie.
c. Extravazace může způsobit zarudnutí kůže, bolest, otok, tvorbu puchýřů, exfoliaci nebo celulitidu v místě infuze.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie a febrilní neutropenie

Monoterapie

V klinických hodnoceních vedla neutropenie k odložení dávky u 13 % pacientů. Neutropenie 3. stupně
byla hlášena u 13 % pacientů a neutropenie 4. stupně u 5 % pacientů. U jednoho pacienta bylo
vyžadováno snížení dávky a u jednoho pacienta byla ukončena léčba z důvodu neutropenie.

Při této léčbě může dojít k výskytu závažné a protrahované pacientů zvýšit riziko rozvinutí závažné infekce. Febrilní neutropenie byla hlášena u < 1 % pacientů

Medián doby trvání neutropenie 3. nebo 4. stupně u populace z pivotních studií fáze 2 SG035-0004pacientů. Méně než polovina pacientů v populaci z pivotních studií fáze 2 s neutropenií 3.
nebo 4. stupně měla časově související infekce a většina časově souvisejících infekcí byla 1.
nebo 2. stupně.

Kombinovaná terapie

V klinických hodnoceních přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie vedla
neutropenie k odložení dávky u 19 % pacientů. Neutropenie 3. stupně byla hlášena u 17 % pacientů a
neutropenie 4. stupně u 41 % pacientů. U dvou procent pacientů bylo nutné snížení dávky a u
< 1 % pacientů došlo z důvodu neutropenie k ukončení léčby jedním nebo více hodnocenými
přípravky.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 20 % pacientů, u kterých nebyla provedena primární profylaxe s
G-CSF febrilní neutropenie 13 %.

Závažné infekce a oportunní infekce

Monoterapie

V klinických hodnoceních se vyskytly závažné infekce a oportunní infekce u 10 % pacientů, sepse
nebo septický šok u < 1 % pacientů. Nejčastěji hlášenými oportunními infekcemi byly herpes zoster a
herpex simplex.

Kombinovaná terapie

V klinických hodnoceních přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie se vyskytly
závažné infekce včetně oportunních infekcí u 15 % pacientů, přičemž sepse, sepse při neutropenii,
septický šok nebo bakteriemie se vyskytly u 4 % pacientů. Nejčastěji hlášenými oportunními
infekcemi byly herpetické virové infekce.

Periferní neuropatie

Monoterapie

Neuropatie vyvolaná léčbou se v klinických studiích vyskytla u 57 % populace, periferní motorická
neuropatie se vyskytla u 13 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 15 % pacientů,
ke snížení dávky u 15 % pacientů a k odložení dávky u 16 % pacientů. U pacientů, u kterých se
vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby nástupu periferní neuropatie 12 týdnů. Medián doby
trvání léčby u pacientů, kteří ukončili léčbu, byl 11 cyklů.

Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie v pivotních studiích fáze 2 SG035-0004doby sledování od ukončení léčby do posledního hodnocení pohyboval mezi 48,9 a 98 týdny.
U většiny pacientů hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich symptomů periferní neuropatie. Medián doby
od nástupu do odeznění nebo zlepšení pro všechny příhody se pohyboval mezi 16 a 23,4 týdny.

Mezi pacienty s relabujícím nebo refrakterním HL nebo sALCL, kteří byli opakovaně léčeni
přípravkem ADCETRIS hodnocení ke zlepšení nebo vymizení symptomů periferní neuropatie.

Kombinovaná terapie

V klinické studii přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie s AVD se vyskytla
neuropatie vyvolaná léčbou u 67 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u
11 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 7 % pacientů, ke snížení dávky u 21 %
pacientů a k odložení dávky u 1 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie,
činil medián doby nástupu periferní neuropatie 8 týdnů. Pacientům, u kterých došlo z důvodu periferní
neuropatie k ukončení léčby, byl před ukončeím léčby jedním nebo více přípravky podán medián
dávek přípravku ADCETRIS+AVD
Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby sledování od ukončení
léčby do posledního hodnocení přibližně 286 týdnů. U většiny pacientů periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich
symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení příhod periferní
neuropatie činil 17 týdnů
V klinické studii přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie s CHP se vyskytla
neuropatie vyvolaná léčbou u 52 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u
% pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 1 % pacientů, ke snížení dávky u 7 %
pacientů a k odložení dávky u < 1 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie,
činil medián doby nástupu periferní neuropatie 9,1 týdnů. Pacientům, u kterých došlo z důvodu
periferní neuropatie k ukončení léčby, byl před ukončením léčby jedním nebo více přípravky podán
medián 5 dávek přípravku ADCETRIS+CHP
Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby sledování od ukončení
léčby do posledního hodnocení přibližně 177 týdnů. U většiny pacientů periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich
symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení příhod periferní
neuropatie činil 19 týdnů
Reakce související s infúzí

Monoterapie

Reakce související s infuzí, jako např. bolest hlavy, vyrážka, bolest zad, zvracení, zimnice, nauzea,
dušnost, svědění a kašel, byly hlášeny u 12 % pacientů. Byly hlášeny anafylaktické reakce 4.4bronchospasmus.

Kombinovaná terapie

Reakce související s infuzí, jako např. bolest hlavy, vyrážka, bolest zad, zvracení, zimnice, nauzea,
dyspnoe, svědění, kašel, bolest v místě infuze a pyrexie byly hlášeny u 8 % pacientů. Byly hlášeny
anafylaktické reakce urtikarie, angioedém, hypotenze a bronchospasmus.

Imunogenita

Pacienti v klinických hodnoceních byli pravidelně testováni na přítomnost protilátek proti
brentuximab vedotinu za použití senzitivní elektrochemiluminiscenční imunoanalýzy. Byl pozorován
vyšší výskyt reakcí souvisejících s infuzí u pacientů s protilátkami proti brentuximab vedotinu oproti
pacientům s přechodnou pozitivitou nebo negativitou.

Přítomnost protilátek proti brentuximab vedotinu nekorelovala s klinicky významným snížením hladin
brentuximab vedotinu v séru a nevedla ke snížení účinnosti brentuximab vedotinu. I když přítomnost
protilátek proti brentuximab vedotinu nemusí nutně předpovídat rozvoj IRR, u pacientů s trvale
pozitivními protilátkami proti léku s přechodnou ADA pozitivitou a pacientů, kteří na ADA nikdy pozitivní nebyli.

Studie monoterapie C
Byl zjištěn trend zvýšené clearance brentuximab vedotinu u pediatrických pacientů s potvrzenou
pozitivitou na ADA. Žádní pacienti ve věku < 12 let pacienti ve věku ≥ 12 let
Studie kombinovaného použití C
Četnost pozitivity na ADA byla ve studii C25004 nízká; 4 pacienti přechodně pozitivními na ADA a žádní pacienti se nestali trvale pozitivními na ADA. Kvůli nízkému
počtu pacientů přechodně pozitivních na ADA je dopad ADA na účinnost neprůkazný.

Pediatrická populace

Studie monoterapie C
Bezpečnost byla hodnocena ve fázi 1/2 studie u pediatrických pacientů ve věku 7 – 17 let relabujícím nebo refrakterním hlášeny žádné nové bezpečnostní obavy.

Studie kombinovaného použití C
Bezpečnost byla hodnocena v otevřené, multicentrické studii u 59 pediatrických pacientů ve věku
6-17 let s dosud neléčeným klasickým CD30+ HL v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií
nežádoucím účinkem hlášeným v této studii byla febrilní neutropenie lékaře byla zvolena profylaxe s G-CSF. Příhody periferní neuropatie Query
Starší populace

Monoterapie

Bezpečnostní profil u starších pacientů se všeobecně shoduje s bezpečnostním profilem u dospělých
pacientů. Starší pacienti však mohou být náchylnější k příhodám, jako je pneumonie, neutropenie a
febrilní neutropenie.

Kombinovaná terapie

Výskyt nežádoucích účinků u starších pacientů ramenech podobný. U starších pacientů bylo hlášeno více závažných nežádoucích účinků a úprav dávky
v obou ramenech rizikovým faktorem pro výskyt febrilní neutropenie. U starších pacientů, u kterých
byla provedena primární profylaxe s G-CSF, byl výskyt neutropenie a febrilní neutropenie nižší než u
pacientů, u kterých primární profylaxe s G-CSF provedena nebyla.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.