Adcetris

Monoterapie

Farmakokinetika brentuximab vedotinu byla hodnocena ve studiích fáze 1 a v populační
farmakokinetické analýze údajů od 314 pacientů. Ve všech klinických hodnoceních byl brentuximab
vedotin podáván jako intravenózní infuze.

Maximální koncentrace konjugátu protilátka-lék pozorovány na konci infuze nebo v časovém bodě odběru vzorku nejblíže ke konci infuze. Byl
pozorován multiexponenciální pokles sérových koncentrací ADC s terminálním poločasem přibližně
až 6 dnů. Hodnoty expozice byly přibližně úměrné dávce. Při více dávkách podávaných každé
týdny byla pozorována minimální nebo nebyla pozorována žádná akumulace ADC, což je v souladu
s odhadem terminálního poločasu. Typická hodnota Cmax a AUC pro ADC po jednorázové dávce
1,8 mg/kg ve studii fáze 1 činila přibližně 31,98 μg/ml a 79,41 μg/ml x den, v tomto pořadí.

Hlavním metabolitem brentuximab vedotinu je MMAE. Medián Cmax, AUC a Tmax pro MMAE po
jednorázové dávce 1,8 mg/kg ADC ve studii fáze 1 činil přibližně 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x den a
2,09 dne, v tomto pořadí. Po více dávkách brentuximab vedotinu se hodnoty expozice MMAE
snižovaly; při dalších dávkách byly zaznamenány hodnoty ve výši přibližně 50 % až 80 % hodnoty
expozice při první dávce. MMAE je dále metabolizován především na stejně silný metabolit, avšak
jeho expozice je o řád nižší, než je expozice MMAE. Proto je nepravděpodobné, že by měl nějaký
podstatný přínos k systémovým účinkům MMAE.

V prvním cyklu byla vyšší expozice MMAE spojena se snížením absolutního počtu neutrofilů.

Kombinovaná terapie

Farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s AVD byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u
661 pacientů. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika přípravku ADCETRIS
v kombinaci s AVD odpovídá farmakokinetice přípravku ADCETRIS v monoterapii.

Po podávání 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu ve více dávkách intravenózní infuzí každé dva týdny
byly maximální sérové koncentrace ADC pozorovány ke konci infuze a eliminace vykazovala
multiexponenciální pokles s hodnotou t1/2z přibližně 4 až 5 dní. Maximální plazmatické koncentrace
MMAE byly pozorovány přibližně 2 dny po skončení infuze a vykazovaly monoexponenciální pokles
s hodnotou t1/2z přibližně 3 až 4 dny.

Po podávání 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu ve více dávkách intravenózní infuzí každé dva týdny
bylo průměrných koncentrací ADC a MMAE v ustáleném stavu dosaženo po 3. cyklu. Po dosažení
ustáleného stavu se zdálo, že se farmakokinetika ADC s časem nemění. Akumulace ADC dle AUC14D mezi 1. a 3. cyklemAUC14D mezi 1. a 3. cyklem
Farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s CHP byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u
223 pacientů intravenózní infuzí každé 3 týdny byla farmakokinetika ADC a MMAE podobná farmakokinetice při
monoterapii.

Distribuce

Podíl MMAE navázaného na plazmatické proteiny z lidského séra in vitro se pohyboval mezi 82 %. Není pravděpodobné, že by MMAE vytěsňoval léky vysoce vázané na proteiny nebo byl jimi
vytěsňován. MMAE je substrátem P-gp in vitro a při klinických koncentracích není inhibitorem P-gp.

Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu u člověka pro ADC činil přibližně 6–10 l. Na
základě odhadu populační farmakokinetiky byl typický zdánlivý centrální distribuční objem MMAE
35,5 l.

Biotransformace

Předpokládá se, že ADC je katabolizován jako protein a jeho jednotlivé aminokyseliny jsou
recyklovány nebo eliminovány.

Údaje in vivo u zvířat a člověka naznačují, že je metabolizována pouze malá frakce MMAE
uvolněného z brentuximab vedotinu. Hladiny metabolitů MMAE v lidské plazmě nebyly měřeny. Bylo
prokázáno, že alespoň jeden metabolit MMAE je aktivní in vitro.

MMAE je substrátem CYP3A4 a možná CYP2D6. Údaje in vitro ukazují na to, že metabolismus
MMAE, ke kterému dochází, probíhá především prostřednictvím oxidace pomocí CYP3A4/5. Studie
in vitro používající lidské jaterní mikrozomy ukazují na to, že MMAE inhibuje pouze CYP3A4/5, a to
při mnohem vyšších koncentracích, než byly koncentrace dosažené v rámci klinické aplikace. MMAE
neinhibuje jiné izoformy.

MMAE neindukoval žádné hlavní enzymy CYP450 v primárních kulturách lidských hepatocytů.

Eliminace

ADC je eliminován katabolismem, stypickými odhadnutými hodnotami CL a poločasu 1,5 l/den a
4-6 dnů, v tomto pořadí.

Eliminace MMAE byla omezena rychlostí jeho uvolňování z ADC, přičemž hodnoty typické zdánlivé
CL a poločasu MMAE byly 19,99 l/den a 3–4 dny, v tomto pořadí.

Byla provedena studie exkrece u pacientů, kteří dostali dávku 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu.
Přibližně 24 % celkového MMAE podaného jako složka ADC během infuze brentuximab vedotinu
bylo vyloučeno jak do moči, tak do stolice, v průběhu 1 týdne. Přibližně 72 % vyloučeného MMAE
bylo nalezeno ve stolici. Menší množství MMAE
Farmakokinetika u zvláštních populací

Populační farmakokinetická analýza prokázala, že výchozí sérová koncentrace albuminu byla
významnou kovariancí clearance MMAE. Analýza ukázala, že clearance MMAE byla 2x nižší
u pacientů s nízkými koncentracemi albuminu v séru < 3,0 g/dl ve srovnání s pacienty s koncentracemi
albuminu v séru v normálním rozmezí.

Porucha funkce jater

Studie hodnotila farmakokinetiku brentuximab vedotinu a MMAE po podání 1,2 mg/kg přípravku
ADCETRIS pacientům s mírnou expozice účinkům MMAE u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila přibližně 2,3krát
Porucha funkce ledvin

Studie hodnotila farmakokinetiku brentuximab vedotinu a MMAE po podání 1,2 mg/kg přípravku
ADCETRIS pacientům s mírnou ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin se expozice účinkům MMAE u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin 0,85–4,21xžádné účinky.

Starší pacienti

Populační farmakokinetika brentuximab vedotinu byla zkoumána v několika studiích a zahrnovala
údaje 380 pacientů do věku 87 let zkoumána populační farmakokinetika brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD a zahrnovala údaje
661 pacientů do věku 82 let zkoumán vliv věku na farmakokinetiku a bylo zjištěno, že není významným kovariátem.

Pediatrická populace

Monoterapie
C
Farmakokinetika brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30minutové intravenózní infuzi BV
podávané v dávce 1,4 mg/kg nebo 1,8 mg/kg každé 3 týdny byla vyhodnocena v klinické studii fáze
1/2 u 36 pediatrických pacientů dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 24pozorována na konci infuze nebo u vzorků nejblíže ke konci infuze. Multiexponenciální pokles
koncentrací séra ADC byl pozorován s terminálním poločasem přibližně 4 až 5 dní. Expozice byly u
studijní populace přibližně úměrné dávce s trendem pozorovaným pro nižší expozice ADC při nižším
věku / tělesné hmotnosti. Medián ADC pro AUC u dětí a dospívajících z této studie byl přibližně
o 14 % a 3 % nižší než u dospělých pacientů, v tomto pořadí, zatímco hodnoty expozice MMAE byly
o 53 % nižší a 13 % vyšší než u dospělých pacientů, v tomto pořadí. Medián Cmax a AUC pro ADC po
jednorázové dávce 1,8 mg/kg byly 29,8 μg/ml a 67,9 μg* den/ml, v tomto pořadí, u pacientů ve
věku < 12 let a 34,4 μg/ml a 77,8 μg *den/ml, v tomto pořadí, u pacientů ve věku ≥ 12 let. Medián
Cmax, AUC, a Tmax MMAE po jednorázové dávce 1,8 mg/kg byly 3,73 ng/ml, 17,3 ng*den/ml, a
1,92 dne, v tomto pořadí, u pacientů ve věku < 12 let a 6,33 ng/ml, 42,3 ng* den/ml a 1,82 dne,
v tomto pořadí, u pacientů ve věku ≥ 12 let. Byl zjištěn trend zvýšené clearance brentuximab vedotinu
u pediatrických pacientů s potvrzenou pozitivitou na ADA. Žádní pacienti ve věku < 12 let nestali trvale ADA pozitivními a 2 pacienti ve věku ≥ 12 let
Kombinovaná terapie
C
Farmakokinetika brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30minutové intravenózní infuzi BV
podávané v dávce 48 mg/m2 každé 2 týdny v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a
dakarbazinem 6-17 letvěku 6-11 let, n = 11 a dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 48vyskytovala v séru přibližně na konci infuze a klesala multiexponenciálně s terminálním poločasem
přibližně 4 dny. Hodnota Cmax pro MMAE se vyskytovala v plazmě přibližně 2 dny po podání BV
s poločasem přibližně 2 dny. Geometrický průměr Cmax a AUC pro ADC po jedné dávce 48 mg/mčinil 22,5 μg/ml, resp. 46,7 μg*den/ml. Geometrický průměr Cmax a AUC pro MMAE po jedné dávce
48 mg/m2 činil 4,9 ng/ml, resp. 27,2 ng*den/ml. Podobných expozic ADC bylo dosaženo po podání
BV v dávce 48 mg/m2 dle tělesného povrchu v kombinaci s AVD u pediatrických věkových skupin