ADCETRIS - Leaflet

Generic: brentuximab vedotin
Active substance: brentuximab vedotin
ATC group: L01FX05 - brentuximab vedotin
Active substance content: 50MG
Packaging: Vial


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje brentuximabum vedotinum 50 mg.

Po rekonstituci
ADCETRIS je konjugát protilátky a léku skládající se z monoklonální protilátky namířené proti CDv ovariálních buňkách čínského křečíkamonomethylauristatin E
Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 13,2 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hodgkinův lymfom

ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým
lymfomem body 4.2 a 5.1
ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ HL při zvýšeném riziku relapsu nebo
progrese po autologní transplantaci kmenových buněk
ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+
Hodgkinovým lymfomem 1. po ASCT, nebo
2. po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná
chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost.

Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom

ADCETRIS v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem

ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL.

Kožní T-buněčný lymfom

ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ kožním T-buněčným lymfomem

4.2 Dávkování a způsob podání

ADCETRIS má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorových léků.

Dávkování

Dosud neléčený HL

Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií [AVD]28denního cyklu po dobu 6 cyklů
U všech dospělých pacientů s dosud neléčeným HL, kterým je podávána kombinovaná terapie, se
doporučuje počínaje první dávkou primární profylaxe s podporou růstovými faktory bod 4.4
Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS jako léčby u pacientů s dosud neléčeným HL.

HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese

Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny.

Léčba přípravkem ADCETRIS by měla být zahájena po zotavení z ASCT na základě posouzení
klinického stavu. Těmto pacientům by mělo být podáno až 16 cyklů
Relabující nebo refrakterní HL

Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny.

Doporučená počáteční dávka pro opakovanou léčbu pacientů, kteří v minulosti reagovali na léčbu
přípravkem ADCETRIS, je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny.
Alternativně lze léčbu zahájit poslední tolerovanou dávkou
Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Pacienti, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno
minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů
Dosud neléčený sALCL

Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií [CHP]
Pro všechny dospělé pacienty s dosud neléčeným sALCL, kteří dostávají kombinovanou léčbu, se od
první dávky doporučuje primární profylaxe s G-CSF
Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS u pacientů s dosud neléčeným sALCL.

Relabující nebo refrakterní sALCL

Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny.

Doporučená počáteční dávka pro opakovanou léčbu pacientů, kteří v minulosti reagovali na léčbu
přípravkem ADCETRIS, je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny.
Alternativně lze léčbu zahájit poslední tolerovanou dávkou
Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Pacientům, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno
minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů
CTCL

Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny.

Pacientům s CTCL má být podáno až 16 cyklů
Obecné informace

U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg
Před podáním každé dávky této léčby je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz
Pacienty je třeba sledovat během infuze a po ní
Úpravy dávkování

Neutropenie

Pokud se během léčby vyskytne neutropenie, má být řešena odkladem dávky. V tabulce 1 a tabulce naleznete příslušná doporučení pro dávkování při monoterapii a kombinované léčbě
Tabulka 1: Doporučené dávkování při neutropenii během monoterapie

Stupeň závažnosti neutropenie
CTCAEa]Úprava dávkovacího schématu 
StupeňStupeň 2 Pokračovat ve stejné dávce a schématu 
StupeňStupeň 4 Vynechat dávku až do návratu toxicity nastejné dávce a schématu b. U pacientů, u kterých se
vyskytla neutropenie stupně 3 nebo stupně 4, zvážit
v QiVOHGXMtFtFKa. Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 3.0; viz neutrofily/granulocyty; LLN = dolní hranice normy
b. Pacienti s výskytem lymfopenie stupně 3 nebo 4 mohou v léčbě pokračovat bez přerušení.

Tabulka 2: Doporučené dávkování při neutropenii během kombinované léčby

Stupeň závažnosti neutropenie
CTCAEa]Úprava dávkovacího schématu
StupeňStupeň 2 Stupeň 3 Stupeň 4 Primární profylaxe Gdoporučuje všem dospělým pacientům, kteří dostávají
kombinovanou terapii. Pokračovat ve stejné dávce a
schématu.
a. Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 3.0; viz neutrofily/granulocyty; LLN = dolní hranice normy

Periferní neuropatie

Pokud během léčby dojde k výskytu nebo ke zhoršení periferní senzorické nebo motorické neuropatie,
má se postupovat podle příslušných dávkovacích doporučení uvedených pro monoterapii a
kombinovanou terapii v tabulce 3 a 4
Tabulka 3: Doporučené dávkování při nově vzniklé nebo zhoršené periferní senzorické nebo
motorické neuropatii během monoterapie

Závažnost periferní senzorické nebo
motorické neuropatie
CTCAEa]Úprava dávky a schématu 
Stupeňbez ztráty funkcePokračovat ve stejné dávce a schématu  
Stupeňnarušení aktivit každodenního
života
Odložit dávku až do návratu toxicity nado výchozího stavu, poté v léčbě pokračovat sníženou
dávkou 1,2 mg/kg až do maxiální dávky 120 mg každé
WêGQ\
6WXSH
 åLYRWD
Odložit dávku až do návratu toxicity nado výchozího stavu, poté v léčbě pokračovat sníženou
dávkou 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé
WêGQ\
6WXSH
 ]QHVFKRS
XMtFtQHXURSDWLHRKURåXMtFt3
HUXãLWa. Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 3.0; viz neuropatie: motorická; neuropatie: senzorická; a neuropatická bolest.

Tabulka 4: Doporučené dávkování při nově objevené nebo zhoršené periferní senzorické nebo
motorické neuropatii během kombinované léčby

Kombinovaná léčba s
AVD
Kombinovaná léčba s
CHP
Závažnost periferní senzorické nebo
motorické neuropatie
CTCAEa]Úprava dávkovacího
schématu
Úprava dávkovacího
schématu
Stupeň 1 bez ztráty funkcePokračovat ve stejné dávce
a schématu.
Pokračovat ve stejné dávce
a schématu.
Stupeň 2 narušení aktivit každodenního
života
Snížit dávku na 0,9až do maximální dávky
90 mg každé 2 týdny.
Senzorická neuropatie:
Pokračovat ve stejné dávce
a schématu.
Motorická neuropatie:
Snížit dávku na 1,2 mg/kg
až do maximální dávky
120 mg každé 3 týdny.
StupeňživotaOdložit dávku až do
návratu toxicity
na ≤ stupeň 2, poté v léčbě
pokračovat sníženou
dávkou 0,9 mg/kg až do
maximální dávky 90 mg
každé 2Snížit dávku na 1,2 mg/kg
až do maximální dávky
120 mg každé 3 týdny.
Motorická neuropatie:
Přerušit léčbu.
Stupeňzneschopňující, nebo motorická,
která je život ohrožující nebo
vede k SDUDOê]H
3
HUXãLWa. Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 4.03; viz neuropatie: motorická; neuropatie: senzorická; a neuropatická bolest.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin a jater

Kombinovaná terapie

U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Neexistují
zkušenosti z klinického hodnocení přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií u pacientů
s poruchou funkce ledvin, u kterých je hodnota kreatininu v séru ≥ 2,0 mg/dl a/nebo clearance
kreatininu nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 40 ml/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin je třeba se podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií vyvarovat.

U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Doporučená
počáteční dávka u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, kterým se podává přípravek ADCETRIS v
kombinaci s AVD, je 0,9 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 2 týdny.
Doporučená počáteční dávka u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, kterým se podává přípravek
ADCETRIS v kombinaci s CHP, je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé
týdny. Neexistují zkušenosti z klinického hodnocení přípravku ADCETRIS v kombinaci
s chemoterapií u pacientů s poruchou funkce jater, u kterých je hodnota celkového bilirubinu > 1,5krát
vyšší, než je horní hranice normálních hodnot nebo hodnoty aspartátaminotransferázy ULN, respektive > 5krát vyšší než ULN, pokud lze jejich zvýšení odůvodněně připisovat přířtomnosti
HL v játrech. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba se podávání přípravku ADCETRIS
v kombinaci s chemoterapií vyvarovat.

Monoterapie

Doporučená počáteční dávka u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je 1,2 mg/kg podávaných
intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě
sledovat případné nežádoucí účinky
Doporučená počáteční dávka u pacientů s poruchou funkce jater je 1,2 mg/kg podávaných
intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba
pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky
Starší pacienti

Doporučené dávkování pro pacienty ve věku 65 let a starší je stejné jako u dospělých pacientů.
Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ADCETRIS u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Údaje, které jsou aktuálně
k dispozici, jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování
léků.

Způsob podání

Doporučená dávka přípravku ADCETRIS se podává infuzí v průběhu 30 minut.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Přípravek ADCETRIS se nesmí podávat jako intravenózní bolus. Přípravek ADCETRIS se má
podávat samostatnou intravenózní linkou a nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinované použití bleomycinu a přípravku ADCETRIS vyvolává plicní toxicitu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS může dojít k reaktivaci JC viru JCVu pacientů, kteří tuto léčbu dostali po předchozím podání více chemoterapeutických režimů. PML je
vzácné demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému, které je způsobeno reaktivací
latentního JCV, a bývá často fatální.

Pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví nové nebo zhoršující se neurologické,
kognitivní nebo behaviorální známky nebo příznaky, které by mohly ukazovat na PML. V případě
jakéhokoli podezření na PML je třeba podávání přípravku ADCETRIS pozastavit. Doporučená
vyšetření na PML zahrnují neurologické konzilium, zobrazovací vyšetření mozku magnetickou
rezonancí s použitím gadolinia a analýzu mozkomíšního moku na přítomnost DNA JC viru pomocí
polymerázové řetězové reakce nebo biopsii mozku s průkazem JCV. Negativní PCR na JC virus
nevylučuje PML. Pokud není možné stanovit žádnou alternativní diagnózu, mohou být nezbytná další
kontrolní vyšetření a hodnocení. V případě potvrzení diagnózy PML má být podávání přípravku
ADCETRIS trvale přerušeno.

Lékař má věnovat zvláštní pozornost příznakům ukazujícím na PML, kterých by si pacient nemusel
všimnout
Pankreatitida

U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byla pozorována akutní pankreatitida. Byly hlášeny
fatální následky.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat s ohledem na novou nebo zhoršující se bolest břicha, která může být
projevem akutní pankreatitidy. Vyšetření pacienta má zahrnovat fyzikální vyšetření, laboratorní
vyšetření amylázy v séru a lipázy v séru a zobrazení břišní krajiny, například ultrazvukem a jinými
vhodnými diagnostickými metodami. Podávání přípravku ADCETRIS je nutné pozastavit
při jakémkoliv podezření na akutní pankreatitidu. Podávání přípravku ADCETRIS je třeba ukončit,
pokud se potvrdí diagnóza akutní pankreatitidy.

Pulmonální toxicita

Případy pulmonální toxicity včetně pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění a syndromu
akutní respirační tísně přípravek ADCETRIS. Přestože nebyla zjištěna příčinná souvislost s přípravkem ADCETRIS, riziko
pulmonální toxicity nelze vyloučit. V případě nových nebo zhoršujících se pulmonálních symptomů
způsobem léčit. Zvažte zachování dávkování přípravku ADCETRIS během vyhodnocování, dokud
nedojde k symptomatickému zlepšení.

Závažné infekce a oportunní infekce

U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny závažné infekce, jako např. pneumonie,
stafylokoková bakteriémie, sepse/septický šok cytomegaloviru orální kandidóza. Pacienty je třeba během léčby pečlivě sledovat, zda se u nich nevyskytnou případné
vážné a oportunní infekce.

Reakce související s infuzí

Byly hlášeny okamžité i opožděné reakce související s infuzí
Pacienty je třeba během infuze i po ní pečlivě sledovat. Při výskytu anafylaktické reakce je třeba
podávání přípravku ADCETRIS okamžitě a trvale přerušit a poskytnout příslušnou léčbu.

V případě výskytu IRR je třeba infuzi přerušit a zahájit příslušnou léčbu. Po odeznění symptomů je
v infuzi možno pokračovat pomalejší rychlostí. Pacienti, u kterých se v minulosti vyskytla IRR, mají
být před dalšími infuzemi premedikováni. Premedikace může zahrnovat paracetamol,
antihistaminikum a kortikosteroid.

IRR jsou častější a závažnější u pacientů s protilátkami proti brentuximab vedotinu
Syndrom nádorového rozpadu

U přípravku ADCETRIS byl hlášen syndrom nádorového rozpadu nádorového rozpadu existuje u pacientů s rychle proliferujícím nádorem a vysokou nádorovou zátěží.
Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat a postupovat u nich podle doporučených léčebných postupů.
Léčba TLS může zahrnovat agresivní hydrataci, monitorování renálních funkcí, korekci
elektrolytových abnormalit, léčbu hyperurikemie a podpůrnou péči.

Periferní neuropatie

Přípravek ADCETRIS může způsobit periferní neuropatii, a to jak senzorickou, tak motorickou.
Periferní neuropatie vyvolaná přípravkem ADCETRIS je obvykle následkem kumulativní expozice
tomuto léčivému přípravku a ve většině případů je reverzibilní. U většiny pacientů v klinických
hodnoceních došlo k vymizení nebo zlepšení symptomů se u nich nevyskytnou příznaky neuropatie, jako např. hypestezie, hyperestezie, parestezie,
diskomfort, pocit pálení, neuropatická bolest nebo slabost. U pacientů s výskytem nové nebo
zhoršující se periferní neuropatie může být nutné odložit podání přípravku ADCETRIS a snížit jeho
dávku nebo léčbu vysadit
Hematologické toxicity

Při podávání přípravku ADCETRIS se může vyskytnout anémie 3. nebo 4. stupně, trombocytopenie a
protrahovaná zkontrolovat kompletní krevní obraz. V případě výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně viz bod 4.2.

Febrilní neutropenie

Při léčbě přípravkem ADCETRIS byla hlášena febrilní neutropenie klinicky nebo mikrobiologicky dokumentované infekce s absolutním počtem neutrofilů < 1,0 x 109/l,
horečkou ≥ 38,5 °C; viz CTCAE v3kompletní krevní obraz. Pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se u nich nevyskytne horečka, a
v případě vzniku febrilní neutropenie u nich postupovat podle doporučených léčebných postupů.

V kombinaci s léčbou AVD nebo CHP byl rizikovým faktorem vzniku febrilní neutropenie vyšší věk.
Při podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s AVD nebo CHP se u všech dospělých pacientů bez
ohledu na věk doporučuje primární profylaxe s G-CSF počínaje první dávkou.

Závažné kožní nežádoucí účinky

Při podávání přípravku ADCETRIS byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu s eozinofilií a systémovými příznaky V případě výskytu SJS, TEN nebo DRESS je třeba léčbu přípravkem ADCETRIS přerušit a podat
příslušnou léčbu.

Gastrointestinální komplikace

U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny gastrointestinální střevní obstrukce, ileu, enterokolitidy, neutropenické kolitidy, eroze, vředu, perforace a krvácení,
některé s fatálními následky. V případě nových nebo zhoršení GI symptomů proveďte rychlé
diagnostické vyhodnocení a nasaďte vhodnou léčbu.

Hepatotoxicita

U pacientů užívajících přípravek ADCETRIS byla hlášena hepatotoxicita v podobě zvýšené hladiny
alaninaminotransferázy jaterní toxicity včetně fatálních následků. Riziko mohou také zvýšit dříve existující jaterní
onemocnění, komorbidity a souběžné podávání léků. U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS je
třeba před zahájením léčby otestovat a pravidelně kontrolovat jaterní funkce. Pacienti s
hepatotoxicitou mohou vyžadovat oddálení, změnu dávkování nebo vysazení léčby přípravkem
ADCETRIS.

Hyperglykemie

Hyperglykemie byla během klinických hodnocení hlášena u pacientů se zvýšeným indexem tělesné
hmotnosti pečlivě sledovány u každého pacienta, u kterého se vyskytla epizoda hyperglykemie. Podle potřeby
má být podávána antidiabetická léčba.

Extravazace v místě infuze

Během intravenózní infuze se vyskytla extravazace. Z důvodu možné infiltrace během podávání
přípravku se vzhledem k možnosti výskytu extravazace doporučuje pečlivě sledovat místo infuze.

Poruchy funkce ledvin a jater

Zkušenosti u pacientů s poruchami funkce ledvin a jater jsou omezené. Dostupná data naznačují, že
clearance MMAE by mohla být ovlivněna těžkou poruchou funkce ledvin, poruchou funkce jater a
nízkými koncentracemi albuminu v séru
CD30+ CTCL

Velikost léčebného účinku u jiných podtypů CD30+ CTCL, než je mycosis fungoides kožní anaplastický velkobuněčný lymfom důkazů. Ve dvou jednoramenných studiích přípravku ADCETRIS fáze II byla aktivita onemocnění
prokázána u podtypů Sézaryho syndrom CTCL. Tyto údaje naznačují, že účinnost a bezpečnost lze extrapolovat i na další podtypy CTCL
CD30+. Nicméně u pacientů s dalšími podtypy CD30+ CTCL je třeba podávat ADCETRIS
s opatrností po pečlivém individuálním zvážení možných přínosů a rizik
Obsah sodíku v pomocných látkách

Tento léčivý přípravek obsahuje 13,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými cestou CYP3A4
Současné podávání brentuximab vedotinu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp,
zvyšovalo expozici antimikrotubulové látce MMAE o přibližně 73 % a neměnilo plazmatickou
expozici brentuximab vedotinu. Proto může současné podávání brentuximab vedotinu a silných
inhibitorů CYP3A4 a P-gp zvýšit incidenci neutropenie. V případě výskytu neutropenie viz tabulka 1 a
2: Doporučené dávkování při neutropenii
Současné podávání brentuximab vedotinu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, neměnilo
plazmatickou expozici brentuximab vedotinu. I když jsou PK data omezená, zdá se, že současné
podávání rifampicinu snížilo koncentrace metabolitů MMAE, které mohly být testovány.

Současné podávání midazolamu, substrátu CYP3A4, s brentuximab vedotinem neměnilo
metabolismus midazolamu; proto se neočekává, že by brentuximab vedotin modifikoval expozici
lékům, které jsou metabolizovány enzymy CYP3A4.

Doxorubicin, vinblastin a dacarbazin
Sérové a plazmatické farmakokinetické charakteristiky konjugátu protilátka-lék MMAE, po podání brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD byly podobné jako u monoterapie.

Současné podávání brentuximab vedotinu neměnilo plazmatickou expozici AVD.

Cyklofosfamid, doxorubicin a prednison
Sérové a plazmatické farmakokinetické vlastnosti ADC a MMAE byly, v uvedeném pořadí, po podání
brentuximab vedotinu v kombinaci s CHP podobné jejich farmakokinetickým vlastnostem
pozorovaným při monoterapii.

Současné podávání brentuximab vedotinu neměnilo plazmatickou expozici CHP.

Bleomycin

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí s brentuximab vedotinem a bleomycinem
léčených brentuximab vedotinem plus ABVD zaznamenána nepřijatelná pulmonární toxicita fatálních příhodpříhody hlášeny nebyly. Současné podávání přípravku ADCETRIS s bleomycinem je proto
kontraindikováno
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ADCETRIS a ještě 6 měsíců po ukončení
terapie používat dvě metody účinné antikoncepce.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku ADCETRIS těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu
Přípravek ADCETRIS lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud přínos pro matku převažuje nad
možnými riziky pro plod. Pokud těhotná žena potřebuje léčbu, měla by být srozumitelně poučena
o potenciálních rizicích pro plod.

Doporučení pro ženy, jejichž partneři jsou léčeni přípravkem ADCETRIS, viz bod níže týkající se
fertility.

Kojení

Údaje o tom, zda se brentuximab vedotin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka, nejsou k dispozici.

Riziko pro kojené novorozence / malé děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení potenciálního rizika kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit tuto léčbu.

Fertilita

V neklinických studiích vedla léčba brentuximab vedotinem k testikulární toxicitě a může ovlivnit
mužskou fertilitu. U MMAE byly prokázány aneugenní vlastnosti léčeným tímto lékem doporučuje nechat si před zahájením léčby zmrazit a uložit vzorky spermatu.
Mužům léčeným tímto lékem se nedoporučuje počít dítě během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední
dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ADCETRIS může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje závratě
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil ADCETRISu je založen na dostupných údajích z klinických studií, ze Jmenného
pacientského programu zkušeností. Frekvence nežádoucích účinků popsaná níže a v tabulce 5 byla stanovena z výsledků
klinických studií.

Monoterapie

V souhrnných údajích o přípravku ADCETRIS podávaném jako monoterapie, získaných ze studií HL
sALCL a CTCL viz bod 5.1nauzea, únava, průjem, pyrexie, neutropenie, infekce horních cest dýchacích, artralgie, vyrážka, kašel,
zvracení, pruritus, periferní motorická neuropatie, reakce související s infuzí, zácpa, dyspnoe, myalgie,
snížení tělesné hmotnosti a bolest břicha.

Závažné nežádoucí účinky léku se vyskytly u 12 % pacientů. Četnost ojedinělých závažných
nežádoucích účinků léku byla ≤ 1 %.

Nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 24 % pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS.

Údaje o bezpečnosti u pacientů opakovaně léčených přípravkem ADCETRIS bod 5.1periferní motorické neuropatie, u které byl výskyt vyšší dosahovaly zejména stupně 2. U pacientů byl rovněž pozorován vyšší výskyt artralgie, anémie 3.
stupně a bolesti zad než u pacientů sledovaných v kombinovaných pivotních studiích fáze 2.

Údaje o bezpečnosti u pacientů s relabujícím či refrakterním HL, kteří nepodstoupili autologní
transplantaci kmenových buněk a byli léčeni doporučenou dávkou 1,8 mg/kg každé tři týdny v
jednoramenné studii fáze 4 klinických studiích.

Kombinovaná terapie

Informace o bezpečnosti chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem
ADCETRIS prednison [CHP]
Ve studiích přípravku ADCETRIS podávaného 662 pacientům s dříve neléčeným pokročilým HL
senzorická neuropatie, nauzea, zácpa, zvracení, průjem, únava, pyrexie, alopecie, anémie, snížení
tělesné hmotnosti, stomatitida, febrilní neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, insomnie,
bolest kostí, vyrážka, kašel, dyspnoe, artralgie, myalgie, bolest zad, periferní motorická neuropatie,
infekce horních cest dýchacích a závratě.

U pacientů, kterým byl podáván prípravek ADCETRIS v kombinované terapii, se vyskytly závažné
nežádoucí účinky u 34 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 3 % pacientů,
zahrnovaly febrilní neutropenii
Závažné nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 10 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky, které
vedly k ukončení léčby u ≥ 2 % pacientů, zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii a periferní
neuropatii.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a
preferovaných termínů databáze MedDRA nežádoucí účinky uvedeny podle následujících kategorií frekvence: Velmi časté Velmi vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS

Třídy orgánových
systémů
1HåiGRXFtWHUDSLH
,QIHNFHVelmi časté: Infekcea, infekce horních cest
dýchacích
Infekcea, infekce horních cest
dýchacích
Časté: Herpes zoster, pneumonie, herpex
simplex, orální kandidóza
Pneumonie, orální kandidóza,
sepse/septický šok, herpes zoster
Méně časté: Pneumonie vyvolaná Pneumocystis
jiroveci, stafylokoková bakteriemie,
cytomegalovirové infekce nebo
reaktivace, sepse/septický šok
+HUSHV3QHXPRF\VWLVNení známo:leukoencefalopatie 
 
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:Časté:Méně časté:Poruchy imunitního systému
Méně časté:Poruchy metabolismu a výživy
Velmi častéČasté:Méně časté:Psychiatrické poruchy
Velmi častéPoruchy nervového systému
Velmi časté:灥Periferní senzorická neuropatie,
灥závratě
ýDVWp =iYUDW

0pQ
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: .DãHOGastrointestinální poruchy
Velmi časté: 1DX]HDEROHVW1DX]HDEROHVW0pQ
Poruchy jater a žlučových cest
ýDVWp =YêãHQtDODQLQDPLQRWUDQVIHUi]\
aspartátaminotransferázy Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy/
aspartátaminotransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:Časté:Méně časté:syndrom/toxická epidermální
nekrolýza
6WHYHQV
$Y--RKQVRQ
$Y1HQtV\VWpPRYêPL
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky terapiePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie, myalgie Kostní bolest, artralgie, myalgie,
bolest zad
Časté: Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava, pyrexie, reakce související
s infuzía
Únava, pyrexie 
Časté:Není známo:Vyšetření
Velmi časté:b. Toxická epidermální nekrolýza nebyla hlášena u kombinované terapie.
c. Extravazace může způsobit zarudnutí kůže, bolest, otok, tvorbu puchýřů, exfoliaci nebo celulitidu v místě infuze.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie a febrilní neutropenie

Monoterapie

V klinických hodnoceních vedla neutropenie k odložení dávky u 13 % pacientů. Neutropenie 3. stupně
byla hlášena u 13 % pacientů a neutropenie 4. stupně u 5 % pacientů. U jednoho pacienta bylo
vyžadováno snížení dávky a u jednoho pacienta byla ukončena léčba z důvodu neutropenie.

Při této léčbě může dojít k výskytu závažné a protrahované pacientů zvýšit riziko rozvinutí závažné infekce. Febrilní neutropenie byla hlášena u < 1 % pacientů

Medián doby trvání neutropenie 3. nebo 4. stupně u populace z pivotních studií fáze 2 SG035-0004pacientů. Méně než polovina pacientů v populaci z pivotních studií fáze 2 s neutropenií 3.
nebo 4. stupně měla časově související infekce a většina časově souvisejících infekcí byla 1.
nebo 2. stupně.

Kombinovaná terapie

V klinických hodnoceních přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie vedla
neutropenie k odložení dávky u 19 % pacientů. Neutropenie 3. stupně byla hlášena u 17 % pacientů a
neutropenie 4. stupně u 41 % pacientů. U dvou procent pacientů bylo nutné snížení dávky a u
< 1 % pacientů došlo z důvodu neutropenie k ukončení léčby jedním nebo více hodnocenými
přípravky.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 20 % pacientů, u kterých nebyla provedena primární profylaxe s
G-CSF febrilní neutropenie 13 %.

Závažné infekce a oportunní infekce

Monoterapie

V klinických hodnoceních se vyskytly závažné infekce a oportunní infekce u 10 % pacientů, sepse
nebo septický šok u < 1 % pacientů. Nejčastěji hlášenými oportunními infekcemi byly herpes zoster a
herpex simplex.

Kombinovaná terapie

V klinických hodnoceních přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie se vyskytly
závažné infekce včetně oportunních infekcí u 15 % pacientů, přičemž sepse, sepse při neutropenii,
septický šok nebo bakteriemie se vyskytly u 4 % pacientů. Nejčastěji hlášenými oportunními
infekcemi byly herpetické virové infekce.

Periferní neuropatie

Monoterapie

Neuropatie vyvolaná léčbou se v klinických studiích vyskytla u 57 % populace, periferní motorická
neuropatie se vyskytla u 13 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 15 % pacientů,
ke snížení dávky u 15 % pacientů a k odložení dávky u 16 % pacientů. U pacientů, u kterých se
vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby nástupu periferní neuropatie 12 týdnů. Medián doby
trvání léčby u pacientů, kteří ukončili léčbu, byl 11 cyklů.

Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie v pivotních studiích fáze 2 SG035-0004doby sledování od ukončení léčby do posledního hodnocení pohyboval mezi 48,9 a 98 týdny.
U většiny pacientů hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich symptomů periferní neuropatie. Medián doby
od nástupu do odeznění nebo zlepšení pro všechny příhody se pohyboval mezi 16 a 23,4 týdny.

Mezi pacienty s relabujícím nebo refrakterním HL nebo sALCL, kteří byli opakovaně léčeni
přípravkem ADCETRIS hodnocení ke zlepšení nebo vymizení symptomů periferní neuropatie.

Kombinovaná terapie

V klinické studii přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie s AVD se vyskytla
neuropatie vyvolaná léčbou u 67 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u
11 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 7 % pacientů, ke snížení dávky u 21 %
pacientů a k odložení dávky u 1 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie,
činil medián doby nástupu periferní neuropatie 8 týdnů. Pacientům, u kterých došlo z důvodu periferní
neuropatie k ukončení léčby, byl před ukončeím léčby jedním nebo více přípravky podán medián
dávek přípravku ADCETRIS+AVD
Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby sledování od ukončení
léčby do posledního hodnocení přibližně 286 týdnů. U většiny pacientů periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich
symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení příhod periferní
neuropatie činil 17 týdnů
V klinické studii přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie s CHP se vyskytla
neuropatie vyvolaná léčbou u 52 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u
% pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 1 % pacientů, ke snížení dávky u 7 %
pacientů a k odložení dávky u < 1 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie,
činil medián doby nástupu periferní neuropatie 9,1 týdnů. Pacientům, u kterých došlo z důvodu
periferní neuropatie k ukončení léčby, byl před ukončením léčby jedním nebo více přípravky podán
medián 5 dávek přípravku ADCETRIS+CHP
Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby sledování od ukončení
léčby do posledního hodnocení přibližně 177 týdnů. U většiny pacientů periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich
symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení příhod periferní
neuropatie činil 19 týdnů
Reakce související s infúzí

Monoterapie

Reakce související s infuzí, jako např. bolest hlavy, vyrážka, bolest zad, zvracení, zimnice, nauzea,
dušnost, svědění a kašel, byly hlášeny u 12 % pacientů. Byly hlášeny anafylaktické reakce 4.4bronchospasmus.

Kombinovaná terapie

Reakce související s infuzí, jako např. bolest hlavy, vyrážka, bolest zad, zvracení, zimnice, nauzea,
dyspnoe, svědění, kašel, bolest v místě infuze a pyrexie byly hlášeny u 8 % pacientů. Byly hlášeny
anafylaktické reakce urtikarie, angioedém, hypotenze a bronchospasmus.

Imunogenita

Pacienti v klinických hodnoceních byli pravidelně testováni na přítomnost protilátek proti
brentuximab vedotinu za použití senzitivní elektrochemiluminiscenční imunoanalýzy. Byl pozorován
vyšší výskyt reakcí souvisejících s infuzí u pacientů s protilátkami proti brentuximab vedotinu oproti
pacientům s přechodnou pozitivitou nebo negativitou.

Přítomnost protilátek proti brentuximab vedotinu nekorelovala s klinicky významným snížením hladin
brentuximab vedotinu v séru a nevedla ke snížení účinnosti brentuximab vedotinu. I když přítomnost
protilátek proti brentuximab vedotinu nemusí nutně předpovídat rozvoj IRR, u pacientů s trvale
pozitivními protilátkami proti léku s přechodnou ADA pozitivitou a pacientů, kteří na ADA nikdy pozitivní nebyli.

Studie monoterapie C
Byl zjištěn trend zvýšené clearance brentuximab vedotinu u pediatrických pacientů s potvrzenou
pozitivitou na ADA. Žádní pacienti ve věku < 12 let pacienti ve věku ≥ 12 let
Studie kombinovaného použití C
Četnost pozitivity na ADA byla ve studii C25004 nízká; 4 pacienti přechodně pozitivními na ADA a žádní pacienti se nestali trvale pozitivními na ADA. Kvůli nízkému
počtu pacientů přechodně pozitivních na ADA je dopad ADA na účinnost neprůkazný.

Pediatrická populace

Studie monoterapie C
Bezpečnost byla hodnocena ve fázi 1/2 studie u pediatrických pacientů ve věku 7 – 17 let relabujícím nebo refrakterním hlášeny žádné nové bezpečnostní obavy.

Studie kombinovaného použití C
Bezpečnost byla hodnocena v otevřené, multicentrické studii u 59 pediatrických pacientů ve věku
6-17 let s dosud neléčeným klasickým CD30+ HL v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií
nežádoucím účinkem hlášeným v této studii byla febrilní neutropenie lékaře byla zvolena profylaxe s G-CSF. Příhody periferní neuropatie Query
Starší populace

Monoterapie

Bezpečnostní profil u starších pacientů se všeobecně shoduje s bezpečnostním profilem u dospělých
pacientů. Starší pacienti však mohou být náchylnější k příhodám, jako je pneumonie, neutropenie a
febrilní neutropenie.

Kombinovaná terapie

Výskyt nežádoucích účinků u starších pacientů ramenech podobný. U starších pacientů bylo hlášeno více závažných nežádoucích účinků a úprav dávky
v obou ramenech rizikovým faktorem pro výskyt febrilní neutropenie. U starších pacientů, u kterých
byla provedena primární profylaxe s G-CSF, byl výskyt neutropenie a febrilní neutropenie nižší než u
pacientů, u kterých primární profylaxe s G-CSF provedena nebyla.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádné známé antidotum pro předávkování přípravkem ADCETRIS. V případě
předávkování by pacient měl být pečlivě sledován ohledně výskytu nežádoucích účinků, zvláště
neutropenie, a má být podána podpůrná léčba

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo,
ATC kód: L01FX05.

Mechanismus účinku

Brentuximab vedotin je ADC, z nějž se uvolňuje cytostatikum, které vyvolává apoptotickou buněčnou
smrt selektivně v nádorových buňkách exprimujících CD30. Neklinické údaje naznačují, že biologická
aktivita brentuximab vedotinu je dána vícekrokovým procesem. Vazba ADC na CD30 na povrchu
buňky spouští internalizaci komplexu ADC-CD30, který je poté transportován do lysozomálního
kompartmentu. Uvnitř buňky se proteolytickým štěpením uvolňuje jediná definovaná aktivní látka,
MMAE. Navázání MMAE na tubulin narušuje síť mikrotubulů v buňce, indukuje zástavu buněčného
cyklu a vede k apoptotické smrti nádorové buňky exprimující CD30.

Klasické HL, sALCL a podtypy CTCL povrchu maligních buněk. Tato exprese je nezávislá na stadiu choroby, linii terapie či transplantačním
stavu. Tyto vlastnosti činí CD30 cílem terapeutické intervence. Vzhledem k mechanismu účinku
cílenému na CD30 je brentuximab vedotin schopen překonat chemorezistenci, neboť CD30 je
konzistentně exprimován u pacientů, kteří jsou rezistentní vůči kombinované chemoterapii bez ohledu
na předchozí transplantační stav. Tento mechanismus účinku brentuximab vedotinu cílený na CD30,
konzistentní exprese CD30 u klasických HL, sALCL a onemocnění CD30+ CTCL a terapeutická
spektra a klinické důkazy u CD30-pozitivních malignit po vícečetných liniích léčby poskytují
biologické zdůvodnění pro jeho použití u pacientů s relabujícím a refraktorním klasickým HL, sALCL
po prodělané ASCT nebo bez prodělané ASCT a CD30+ CTCL po nejméně jedné předchozí
systémové terapii.

Podíl jiných funkcí souvisejících s protilátkou na mechanismu účinku není vyloučen.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

Z 52 pacientů, kterým bylo podáváno 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týdny v rámci
jednoramenné, otevřené, multicentrické studie kardiální bezpečnosti fáze 1, bylo hodnotitelných
čtyřicet šest vyhodnotit účinek brentuximab vedotinu na repolarizaci srdečních komor a předem definovanou
primární analýzou byla změna QTc od výchozí hodnoty do různých časových bodů během 1. cyklu.

Horní mez 90 % intervalu spolehlivosti časovém bodě po výchozím měření v 1. a 3. cyklu. Tyto údaje ukazují na nepřítomnost klinicky
významného prodloužení QT intervalu způsobeného brentuximab vedotinem podávaným v dávce
1,8 mg/kg každé 3 týdny u pacientů s malignitami s expresí CD30.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hodgkinův lymfom

Studie C
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena v randomizované, otevřené,
dvouramenné multicentrické studii u 1334 pacientů s dosud neléčeným pokročilým HL v kombinaci
s chemoterapií histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30. U 62 % pacientů byla zjištěna extranodální
ložiska. Z těchto 1334 pacientů bylo 664 pacientů randomizováno do ramene s přípravkem
ADCETRIS + AVD a 670 pacientů bylo randomizováno do ramene s ABVD bleomycin [B], vinblastin [V] a dacarbazin [D]základě Mezinárodního projektu prognostických faktorů IPFPpřípravku ADCETRIS podávanou intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m2 doxorubicinu,
mg/m2 vinblastinu a 375 mg/m2 dacarbazinu. Medián počtu podaných cyků byl 6 cyklůzjištěny žádné významné rozdíly v charakteristice pacienta a onemocnění mezi oběma rameny.

Tabulka 6: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u dosud
neléčeného HL

Charakteristika pacientů $'&QQPacienti ≥ 65 let n Pohlaví n 286 Ž 398 M 272 Ž Výkonnostní stav ECOG 376 260 28 Chybí 0 &KDUDNWHULVWLNDMedián doby od diagnózy HL po první
dávku 0,92 měs. Stadium onemocněnía při počáteční diagnóze
HL, n
III 237 IV 425 Neuplatňuje se 1 Chybí 0 2 Extranodální postižení v době diagnózy, n
411 Rizikové faktory dle IPFPb, n 0-1 141 2-3 354 4-7 169 Postižení kostní dřeně v době diagnózy nebo
vstupu do studie, n 147 B symptomya n a Klasifikace dle Ann Arbor
bIPFP = Mezinárodní projekt prognostických faktorů

Primárním cílovým parametrem ve studii C25003 bylo modifikované PFS nezávislé komise důkazu neúplné odpovědi protinárodovou léčbou. Doba modifikované příhody byla stanovena jako datum prvního PET vyšetření
po dokončení léčby první linie, které prokázalo nepřítomnost kompletní odpovědi definováno jako Deauville skóre ≥ 3. V žádném z léčebných ramen nebylo dosaženo mediánu
modifikovaného PFS dle hodnocení IRF. Výsledky v populaci intent-to-treat významné zlepšení modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS+ AVD
se stratifikovaným poměrem rizik 0,770 snížení rizika příhod modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS+ AVD versus ABVD.

Předem specifikovaná analýza mPFS podle stadia onemocnění ukázala, že pro pacienty s onemocněním
stadia IV měla léčba větší klinický přínos než pro populaci ITT, s nestratifikovaným poměrem rizik
0,71 podávání přípravku ADCETRIS+ AVD versus ABVD. U ITT populace mělo 846 pacientů onemocnění ve stadiu IV.

Výsledky účinnosti u modifikovaného PFS a celkového přežití s onemocněním stadia IV jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti léčby u pacientů s dosud neléčeným HL léčených dávkou
1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS + AVD v 1. a 15. den 28 denního cyklu

Populace Intent to Treat ADCETRIS
+ AVD
n =$%9'
Qpoměr rizik a
hodnota p
ADCETRIS
+ AVD
n =$%9'
Qpoměr rizik a
hodnota p
Počet příhod
@
hodnota
p = 0,77 0,96]hodnota
p = 0,Odhadované
mPFSa dle IRF
po 2 letech 82.[78,8; 85,0]77.[73,7;
80,4]82,0 CI [77.8;
85,5]75,[70,6;
79,3]Celkové
přežitíb
Počet úmrtí
28 0,@
hodnota
p = 0,14 0,51
0,97]hodnota
p = 0,aV době analýzy činil medián doby sledování modifikovaného PFS u obou ramen 24,6 měsíců
bData z předběžné analýzy OS
cHodnota p pro onemocnění stadia IV není přizpůsobena pro multiplicitu.

Obrázek 1: Modifikované přežití bez progrese podle IRF v ITT populaci vs.ABVD


Obrázek 2: Modifikované přežití bez progrese podle IRF u pacientů s onemocněním stadia IV


Všechny další sekundární cílové parametry, včetně četnosti CR a ORR na konci režimu randomizace,
četnosti CR na konci léčby první linie a četnost negativity PET vyšetření na konci 2. cyklu, doby
trvání odpovědi jak v populaci ITT, tak v populaci se stadiem IV.

Byly provedeny analýzy modifikovaného PFS dle IRT u předem specifikovaných podskupin podle
věku, regionu, výchozího stadia nádorového onemocnění, výchozích mimouzlinových manifestací,
počtu rizikových faktorů IPFP, výchozích B-symptomů, PET vyšetření v cyklu 2, Deauville skóre PET
vyšetření v cyklu 2 a podávání alternativní medikace v první linii léčby vykazovaly anylýzy konzistentní tendenci ve prospěch pacientů, kterým byl podáván přípravek
ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD. Účinnost v populaci starších pacientů
CI 1,62]
Byly provedeny post-hoc analýzy modifikovaného PFS dle IRT u předem specifikovaných podskupin
pacientů s onemocněním stadia IV podle věku, regionu, výchozích mimouzlinových manifestací, počtu
rizikových faktorů IPFP, výchozích B-symptomů, výchozího stavu ECOG a pohlaví. Ve většině
podskupin vykazovaly anylýzy konzistentní tendenci ve prospěch pacientů, kterým byl podáván
přípravek ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD. U pacientů s onemocněním ve
stadiu IV s hlášenými extranodálními ložisky přínos podle mPFS ložisek, nebyl v době analýzy Význam tohoto nálezu u pacientů s HL ve stadiu IV bez extranodálních ložisek není stanoven kvůli
malému počtu pacientů a nízkému počtu případů s onemocněním stadia IV v rameni A + AVD 1,53starších pacientů v populaci ITT.

Ke dni ukončení studie dne 1. června 2021, přibližně 5 let po zařazení posledního pacienta, ukázaly
výsledky v populaci ITT statisticky významné zlepšení celkového přežití v rameni s přípravkem
ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD [HR = 0,59; 95 % CI V populaci ve stadiu IV byl pozorován poměr rizik pro celkové přežití 0,48 [95 % CI ve prospěch ramene ADCETRIS + AVD ve srovnání s pacienty léčenými ABVD, viz obrázek 3.


Medián celkového přežití nebyl dosažen ani u pacientů léčených A+AVD, ani u pacientů léčených
ABVD [95 %◦CI
Obrázek 3: Celkové přežití u pacientů s onemocněním ve stadiu IV ABVD


V populaci ITT podstoupilo o 33 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD
následnou záchrannou chemoterapii než v populaci pacientů léčených ABVD stadia IV podstoupilo o 35 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD následnou
záchrannou chemoterapii pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD podstoupilo vysokodávkovou chemoterapii a
transplantaci
30bodový dotazník hodnotící kvalitu života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny
EORTC-QLQ-C30ITT, tak v populaci se stadiem IV.

Studie SGN35-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, dvouramenné multicentrické studii u 329 pacientů s HL při riziku relapsu
nebo progrese po ASCT. Ze studie byli vyloučeni pacienti se známým onemocněním mozku /
meningeálním onemocněním, včetně PML v anamnéze. Charakteristika pacientů viz tabulka 8.
Z těchto 329 pacientů bylo randomizováno 165 pacientů do léčebného ramene a 164 pacienti byli
randomizováni do ramene s placebem. V této studii měli pacienti dostat první dávku po zotavení po
ASCT 1,8 mg/kg nebo odpovídajícím placebem intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až
v 16 cyklech.

Způsobilí pacienti museli mít alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
• HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie,
• Recidivující nebo progresivní HL, který se vyskytl < 12 měsíců od konce léčby první linie,
• Extranodální postižení v době recidivy před ASCT včetně extranodálního šíření tkání mízních
uzlin do přilehlých životně důležitých orgánů.

Tabulka 8: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u HL po
prodělané ASCT

Charakteristika pacientů $'&QQPohlaví 76 M 97 M Výkonnostní stav ECOG
87 77 1 Medián počtu předchozích
chemoterapeutických režimů Medián doby od diagnózy HL po první
dávku 18,7 měs. Stadium onemocnění při počáteční diagnóze
HL

Stadium I 1 Stadium II 73 Stadium III 48 Stadium IV 43 Není známo 0 2 Stav PET vyšetření před ASCT
FDG-AVIDNÍ 64 FDG-NEGATIVNÍ 56 NEPROVEDENO 45 Extranodální postižení v době recidivy před
ASCT
54 B symptomya 47 Nejlepší odpověď na záchrannou léčbu před
ASCTb

.RPSOHWQt3DUFLiOQt6WDELOQt6WDYFKHPRWHUDSLHE

Refrakterní 5HODSV5HODSVa. U refrakterního onemocnění nebo po progresi nebo relapsu po léčbě první linie.
b. Stratifikační faktory u randomizace.


Výsledky účinnosti v době primární analýzy primárního cílového parametru jsou uvedeny v tabulce 9.
Primární cílový parametr PFS podle IRF byl splněn a ukázal rozdíl v mediánu PFS 18,8 měsíců ve
prospěch léčebného ramene.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti u pacientů s HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po
ASCT léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny primární analýza

$'&Qn = Poměr stratifikovaných
rizik
Přežití bez
progrese a


Medián podle IRF 
42,9 měsíců
24,1 měsíců
0,Stratifikovaný log-rank
test p = 0,Medián podle zkoušejících Nedosaženo 
15,80,Celkové přežití
Počet úmrtí 28 1,a. V době primární analýzy byl medián doby sledování pro obě ramena 30 měsíců [rozmezí, 0 až 50].
b. Stratifikovaný log-rank test nebyl proveden pro PFS podle zkoušejících.


Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin PFS podle IRF na základě nejlepší
odpovědi pacientů na záchrannou terapii před ASCT, stav HL po léčbě první linie, podle věku,
pohlaví, výchozí tělesné hmotnosti, výchozím výkonnostním stavu ECOG, počtu léčení před ASCT,
zeměpisné oblasti, stavu PET vyšetření před ASCT, stavu B symptomů po selhání léčby první linie a
stavu extranodálního onemocnění před ASCT. Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch
pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo,
s výjimkou pacientů ≥ 65 let věku
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v kvalitě života mezi ramenem s léčebným přípravkem a ramenem
s placebem. Analýza využívání zdrojů ve zdravotnictví že hospitalizace a ambulantní návštěvy, stejně jako pracovní dny / jiné aktivity, které pacienti i
pečovatelé zameškali, byly nižší u přípravku ADCETRIS v porovnání s placebem u pacientů s HL při
zvýšeném riziku relapsu.

Aktualizovaná analýza provedená 3 roky po následné léčbě ukázala neustálé zlepšování PFS bez progrese
V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, vykazovalo PFS podle
zkoušejících i nadále přínos v souladu s výsledky uváděnými v době primární analýzy Obrázek 4 znázorňuje PFS podle zkoušejících v populaci ITT při ukončení studie.

Obrázek 4: Kaplan-Meierův graf PFS podle zkoušejících



Analýzy post-hoc rizikových faktorů

Byly provedeny post-hoc analýzy primární analýzy primárního cílového parametru, aby bylo možné
vyhodnotit dopad zvýšeného rizika Reprezentativní rizikové faktory pro tyto analýzy byly:
• HL, který se objevil po < 12 měsících, nebo HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie,
• Nejlepší odpověď PR nebo SD na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/nebo PET,
• Extranodální onemocnění u relapsu před ASCT,
• B symptomy u relapsu před ASCT,
• Dvě nebo více předchozích záchranných terapií.

Výsledky těchto post-hoc analýz naznačují zvýšený klinický přínos pro pacienty se dvěma nebo více
rizikovými faktory, ale nenaznačují žádný rozdíl na základě jednotlivých rizikových faktorů.
U pacientů s jedním rizikovým faktorem pro relaps nebo progresi nebyl pozorován žádný přínos
ohledem na PFS nebo OS.

Tabulka 10: Shrnutí PFS podle IRF a OS podle počtu rizikových faktorů ve studii fáze 3 u HL
po ASCT
Přežití bez progrese podle IRF
3RþHWIDNWRU
$faktorů ≥ Počet rizikových
faktorů ≥ ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = Počet pacientů
sonemocnění
nebo úmrtíma
Poměr
stratifikovanéh
1, 

0, 

0,43  
 

Celkové přežití  
faktorů = Počet rizikových faktorů ≥ 2 Počet rizikových faktorů ≥ ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = ADCETRIS
n = Placebo
n = Počet úmrtíPoměr
stratifikovanéh
7, 


0, 
b. Naznačuje výsledky z nestratifikované analýzy.
c. Případy jsou úmrtí z jakékoliv příčiny.

V době aktualizované analýzy faktory byl poměr rizik pro PSF podle IRF 0,49 zkoušejících byl 0,41
Obrázek 5: Kaplan-Meierův graf PFS podle IRF u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory následného sledování


Obrázek 6: Kaplan-Meierův graf PFS na zkoušejícího u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory


V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, činil poměr rizik pro PFS podle
zkoušejících u pacientů se 2 nebo více rizikovými faktory 0,41 PFS podle zkoušejících u pacientů se 3 nebo více rizikovými faktory činil 0,38 Výsledky celkového přežití byly i nadále v souladu s výsledky pozorovanými v době primární
analýzy.

Studie SG035-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní
otevřené, jednoramenné, multicentrické studii u 102 pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL.
Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění je uveden v tabulce 11 níže.

Tabulka 11: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 2 u
relabujícího nebo refrakterního HL

Charakteristiky pacientů QPohlaví 48 M Výkonnostní stav ECOG
42 60 Předchozí ASCT 102 Předchozí režimy chemoterapie 3,5 Doba od ASCT do prvního potransplantačního relapsu 6,7 měs. Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 102 &KDUDNWHULVWLN\Primárně refrakterní k úvodní léčběa 72 Refrakterní k poslední léčbě 43 B symptomy na začátku léčby 35 Stadium III při počáteční diagnóze 27 Stadium IV při počáteční diagnóze 20 a. Primárně refrakterní HL je definován jako nedosažení kompletní remise při úvodní léčbě nebo progrese do 3 měsíců od
ukončení úvodní léčby.

Osmnáct byl 9
Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí Facility, IRFLéčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve,
vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16,
s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7.
Poměr objektivní odpovědi intent-to-treat [ITT]dosáhlo 33 % [31 %, 51 %]snímků. Z léčených pacientů pak 8 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci
kmenových buněk. Další výsledky účinnosti viz tabulka 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým
lymfomem léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny

Nejlepší klinická odpověď Poměr objektivní odpovědi Poměr kontroly onemocnění PR + SD98 Poměr objektivní odpovědi &HONRYpMedián 40,5 měsíce 28,7; 61,Odhadovaná 5 letá míra celk. přežití 41 % 31 %, 51 %
a. Rozmezí doby trvání odpovědi u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi b. Nelze určit.

Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 64 % pacientů s HL léčených
přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0003 došlo ke zlepšení klinického přínosu na
základě delšího přežití bez progrese
Z 35 pacientů u 27 pacientů
Data u pacientů s HL, kteří nejsou kandidáty na transplantaci kmenových buněk
Studie C
Jednoramenná studie fáze 4 byla provedena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL kteří dostali alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim a v době začátku léčby přípravkem
ADCETRIS nebyli považování za kandidáty pro SCT nebo multimodální chemoterapii. Vhodným
pacientům neměla být podána předchozí SCT. Mediánový počet cyklů byl 7 16 cyklů
V době primární analýzy primárního cílového parametru podle hodnocení IRF činil poměr objektivní
odpovědi hlášena pro 7 pacientů medián odezvy, definovaný jako doba od první dávky k nejbližšímu PR nebo CR, šest týdnů činí 5 až 39 týdnůklinické odpovědi v CR nebo PR, byl 11 týdnů ADCETRIS. 32 pacientů ADCETRIS po mediánu léčby 7 cykly
Z 60 pacientů, kteří se zúčastnili této studie, absolvovalo 49 pacientů chemoterapeutický režim a 11 pacientů IRF bylo ORR 51 % chemoterapeutický režim, a 45 % chemoterapeutický režim. U pacientů, kteří absolvovali > 1 předchozí chemoterapeutický režim, byla
nejlepší celková odezva na CR hlášena u 6 pacientů pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí chemoterapeutický režim, bylo CR hlášeno u 1 pacienta a PR bylo hlášeno u 4 pacientů dostalo 22 pacientů pacientů
Údaje byly rovněž získány od pacientů klinických farmakologických studií a od pacientů kteří neprodělali ASCT a byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg každé tři týdny.

Počáteční charakteristika pacientů vykazovala selhání několika předchozích chemoterapeutických
režimů devět procent
Výsledky těchto studií fáze 1 a zkušenosti získané během NPP ukazují, že u pacientů s relabujícím či
refraktorním HL, kteří neprodělali ASCT, je možno dosáhnout klinicky významné odpovědi, což
prokazuje poměr objektivní odpovědi na léčbu 54 %, hodnoceno zkoušejícím, a poměr kompletní
remise 22 % po mediánu 5 cyklů léčby přípravkem ADCETRIS.

Studie SGN35-006
Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze II. Dvaceti pacientům s relabujícím
nebo refrakterním HL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka
1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu
podaných cyklů byl 7 přípravkem ADCETRIS dosáhlo 6 pacientů remise, na ORR 60 %. Medián doby trvání odpovědi byl 9,2 a 9,4 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR

Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom

Studie SGN35-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS se vyhodnocovala v randomizovaném, dvojitě
zaslepeném aktivně kontrolovaném multricentrickém klinickém hodnocení se 452 pacienty s dosud
neléčeným CD30+ PTCL v kombinaci s cyklofosfamidem [C], doxorubicinem [H] a prednisonem [P]
imunohistochemickým vyšetřením. Zařazováni byli pouze pacienti s CD30 + PTCL, kteří byli
způsobilí pro režim na bázi cyklofosfamidu [C], doxorubicinu [H], vinkristinu [O] a prednisonu [P]
[CHOP]podtypy PTCL jsou uvedeny v tabulce 13. Ze 452 pacientů 226 bylo randomizováno k
léčbě přípravkem ADCETRIS + CHP a 226 pacientů bylo randomizováno k léčbě s CHOP.
Randomizace byla rozvrstvená podle ALK na základě pozitivního sALCL oproti všem ostatním
podtypúm a na základě skóre mezinárodního prognostického indexu 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS podávaným jako intravenózní infuze po dobu 30 minut 1. den
každého 21denního cyklu + CHP doxorubicin 50 mg/m2 každé 3 týdny intravenózní infuzí; a prednison 100 mg 1. až 5. den každého
3týdenního cyklu, perorálněshrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění.
Tabulka 13: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 s dosud
neléčeným PTCL
Populace ITT Populace sALCLb
Charakteristiky pacienta ADCETRIS
+ CHP
n =&+23
Q$'&Q&+23
QMedián věku 55,0 Pacienti ve věku ≥ 65 let Mužské pohlaví, n Stav ECOG, n 84 90 51 &KDUDNWHULVWLN\Diagnóza na základě lokálního
hodnocení, n
sALCL 162 ALKALK29 Angioimunoblastický Tlymfom 30 吀dospělých 吀enteropatii Medián času od diagnózy po první
dávku, měsíce 0,8 Stadium onemocnění při stanovení
diagnózy PTCL, n 却却却Stadium IVSkóre IPI 　45 74 66 㐀㔀Extranodální postižení v době
diagnózy, n ≤>Výchozí postižení kostní dřeně na
základě biopsie lymfomu, n 䅮Neb. U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL.

Primárním cílovým parametrem studie SGN35-014 bylo PFS podle IRF definováným jako čas od data
randomizace do data prvního zdokumentování progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo
podání následné protinádorové léčby k léčení reziduálního nebo progresivního onemocněním, podle
toho, který stav nastane dříve. Podání následné konsolidační radioterapie, následné chemoterapie pro
účely mobilizace kmenových buněk periferní krve nebo konsolidační transplantace autologních nebo
alogenních kmenových buněk nebyly považovány za progresi onemocnění ani za zahájení nové
protinádorové léčby.

Hlavními sekundárními cílovými parametry byly PFS podle IRF u pacientů s centrálně potvrzeným
sALCL, výskytem CR podle IRF po dokončení zkoušené léčby, OS a ORR podle IRF po dokončení
zkoušené léčby, které se zkoušely postupem tzv. fixed-sequence zkoušení podle statistické
významnosti PFS podle IRF.

Primární cílový parametr a alfa-chráněné klíčové sekundární cílové parametry, které se hodnotily
hierarchicky, byly splněny. Medián PFS podle IRF v populaci ITT byl 48,2 měsíce ve skupině
ADCETRIS + CHP oproti mediánu 20,8 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikace poměru rizik byla 0,ADCETRIS + CHP oproti CHOP. U celkového přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,66 0,46; 0,95; p = 0,024
PFS podle IRF pro pacienty s centrálně potvrzeným sALCL bylo předem stanoveným klíčovým
sekundárním cílovým parametrem. Medián PFS podle IRF byl 55,7 měsíce ve skupině
ADCETRIS + CHP oproti mediánu 54,2 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikovaný poměr rizika 0,PFS u ADCETRIS + CHP versus CHOP
U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL byly provedeny analýzy podskupin. U celkového
přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,54 OS u ADCETRIS + CHP versus CHOP, viz obrázek 8. Na konci léčby byl výskyt CR podle
hodnocení IRF 71,0 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 53,2 % u pacientů ve
skupině CHOP s rozdílem 17,7 % hodnocení IRF 87,7 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 70,8 % u pacientů ve
skupině CHOP s rozdílem 16,9 % ALK-sALCL byl stratifikovaný poměr rizika pro PFS na IRF 0,29 IS: 0,44; 0,95
Tabulka 14: Výsledky účinnosti léčby pacientů s dosud neléčeným sALCL léčených 1,8 mg/kg
přípravku ADCETRIS 1. den 3týdenního cyklu
ADCETRIS + CHP
n =&+23
Q3Počet pacientů s událostí PFS, n Medián PFS, měsíce Poměr rizika Hodnota-pc 0,2GKDGRYDQpměsících 88,0 %
68,4 %
12 měsících 78,7 %
60,3 %
24 měsících 68,4 %
53,9 %
36 měsících 65,5 %
50,2 %
26e
Počet úmrtí Medián OS, měsíce Poměr rizika Hodnota-pc,f 0,0tUD% Hodnota-pf,h 0,255g
% Hodnota-pf,h < 0,CR = kompletní remise; IRF = nezávislá hodnotící instituce; NE: neodhadnutelné; ORR = výskyt objektivní odpovědi;
PFS = přežití bez progrese.
a. PFS na IRF se počítá z pacientů s centrálně potvrzeným sALCL, s n = 163 pacientů ve skupině A + CHP a n = 151 ve
skupině CHOP. OS, CR a ORR se počítají u pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL.
b. Poměr rizika proporčního rizika s faktory rozvrstvení prognostického indexu [IPI] na začátku studiec. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikace log-rank testu.
d. Výskyt PFS je odhadnut pomocí Kaplanových-Meierových metod a 95 % CI je vypočítán pomocí metody
komplementární log-log transformace.
e. Medián sledování OS ve skupině s přípravkem ADCETRIS + CHP byl 38,5 měsíce; ve skupině CHOP byl 41,0 měsíce.
f. p-hodnota se pro multiplicity neupravuje.
g. Odpověď podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny z roku 2007 na konci léčby.
h. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikovaného Cochranova-Mantelovho-Haenszelovho testu.

Obrázek 7: Přežití bez progrese podle IRF v populaci sALCL CHOP

Obrázek 8: Celkové přežití v populaci sALCL analýza

* p-hodnota celkového přežití se pro multiplicity neupravuje.

V době ukončení studie, vice než 7 let po zařazení prvního pacienta, ukazovaly výsledky PFS podle
zkoušejících v populaci ITT 30 % snížení rizika událostí PFS v rameni s přípravkem
ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP Výsledky PFS podle zkoušejících v populaci s sALCL ukazovaly 45 % snížení rizika událostí PFS
v rameni s přípravkem ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP CI
V době ukončení studie ukazovaly výsledky celkového přežití i nadále přínos a byly v souladu
s výsledky uváděnými v době primární analýzy. Výsledky celkového přežití v populaci ITT ukazovaly
28 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty léčenými
CHOP ukazovaly 34 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS+CHP ve srovnání s pacienty
léčenými CHOP
Obrázek 9: Celkové přežití v populaci s sALCL studie

Studie SG035-
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS jako jediné účinné látky byla hodnocena v otevřené,
jednoramenné, multicentrické studii u 58 pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Shrnutí
výchozích charakteristik pacientů a onemocnění viz Tabulka 15 níže.

Tabulka 15: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze relabujícího nebo refrakterního sALCL

Charakteristika pacientů QPohlaví 33M Výkonnostní stav ECOGa
19 38 Před ASCT 15 Předchozí režimy chemoterapie Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 57 Anaplastická lymfomová kináze onemocnění
42 &KDUDNWHULVWLNDPrimárně refrakterní na léčbu první linieb 36 Refrakterní na poslední léčbu 29 Relabující vůči poslední léčbě 29 Výchozí B symptomy 17 Stadium III při počáteční diagnóze 8 Stadium IV při počáteční diagnóze 21 a. Jeden pacient měl výchozí stav ECOG 2, což bylo protokolem zakázáno, a je to zachyceno jako: Nesplňuje kritéria pro
zařazení.
b. Primární refrakterní sALCL je definován jako neschopný dosáhnout kompletní remise vůči nebo s progresí do 3 měsíců
po ukončení léčby první linie.

Medián doby od počáteční diagnózy sALCL po první dávku přípravku ADCETRIS byl 16,8 měsíců.

Deset
Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí Facility, IRFLéčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve,
vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16,
s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7.

Poměr objektivní odpovědi intent-to-treat [ITT]Odhadovaná doba celkového přežití po 5 letech byla 60 % sledování prováděná zkoušejícími se většinou shodovala s nezávislým hodnocením snímků. Z léčených pacientů
pak 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci kmenových buněk dalších 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo autologní SCT. Další výsledky účinnosti viz
tabulka 16 a obrázek 10.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL, kterým
bylo podáváno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS každé 3týdny

Nejlepší klinická odpověď Poměr objektivní Poměr kontroly onemocnění PR + SD52 Objektivní odpověď 3
HåLWtMedián 14,6 6,9; 20,&HONRYpMedián Nedosaženo 21,3; NEb
a. Rozmezí doby trvání odpovědi u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi b. Nelze určit.

Obrázek 10: Kaplan-Meierův graf OS


Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 69 % pacientů s aALCL léčených
přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0004 došlo ke zlepšení klinického přínosu na
základě delšího přežití bez progrese
Ze 17 pacientů symptomy vymizely za medián doby 0,7 měsíce od nasazení přípravku ADCETRIS.

Studie C
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla rovněž hodnocena
v otevřené jednoramenné multicentrické studii fáze 4 u 50 pacientů s relabujícím nebo refrakterním
sALCL. Poměr objektivní odpovědi v populaci intent-to-treat [ITT]dosaženo intent-to-treat [ITT]pacientů. Mediánu doby trvání kompletní remise Procento živých subjektů

Doba 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Pacienti ITT 58 25 -- N Události 58 Pacientů s riziky s hodnoceními zkoušejících. Z léčených pacientů podstoupilo 13 pacientů transplantaci
hematopoetických kmenových buněk.
Souhrnné údaje ze studií C25006 a SG035-0004 podle hodnocení IRF 76 % odpovědi 45 % dosaženo u 96 % hodnotitelných pacientů. Medián doby trvání kompletní remise hodnocení IRF činil 26,3 měsíců většinou shodovala s hodnoceními zkoušejících.

Studie SGN35-006
Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze 2. Sedmi pacientům s relabujícím
sALCL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka 1,2 mg/kg
přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných
cyklů byl 8,5 dostali celkem 11 opakovaných léčeb. Výsledkem opakované léčby přípravkem ADCETRIS bylo
pacientů CR 12,3 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR
Kožní T-buněčný lymfom

Studie C
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní
otevřené, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u 128 pacientů s histologicky potvrzeným
CD30+ CTCL. Pozitivita CD30 byla definována jako ≥ 10 % cílových lymfoidních buněk
vykazujících membránové, cytoplazmatické a/nebo Golgiho barvení na základě
imunohistochemického testu [MF] nebo primárního kožního anaplastického velkobuněčného lymfomu [pcALCL] byli pokládáni za
způsobilé pro zařazení do studie. Pacienti byli rozděleni podle těchto typů onemocnění a
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem ADCETRIS, nebo přípravkem methotrexát nebo
bexaroten dle volby lékaře. Pacienti s pcALCL podstoupili buď předchozí radiační terapii, nebo
nejméně jednu předchozí systémovou terapii a pacienti s MF podstoupili nejméně jednu předchozí
systémovou terapii. Pacienti se souběžnou diagnózou systémového ALCL, Sézaryho syndromu a
jiného nehodgkinského lymfomu Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé
týdny až v 16 cyklech nebo přípravkem dle volby lékaře po dobu až 48 týdnů. Medián počtu
podaných cyklů činil v rameni s přípravkem ADCETRIS přibližně 12 cyklů. V rameni s léčbou dle
volby lékaře činil medián doby trvání léčby přibližně 16 týdnů V tabulce 17 je uveden souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění.

Tabulka 17: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii CTCL fáze
Charakteristiky pacientů ADCETRIS
n = Volba lékaře
bexarotenn =Medián věku Pacienti ≥ 65 let n Pohlaví n 28 33 M 24 37 M Výkonnostní stav ECOG n 43 18 16 &KDUDNWHULVWLN\Medián počtu předchozích terapií
Medián počtu terapií cílených na
kůži Medián počtu systémových terapií
MF, n Časná Pokročilá pcALCL, n Pouze kůže 9 Extrakutánní onemocnění 7 a Jeden pacient v každém rameni měl neúplné referenční údaje a není do tabulky zahrnut

Nejčastějšími předchozími terapiemi cílenými na kůži v ITT populaci byly radioterapie fototerapie populaci byly chemoterapie
Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi trvající nejméně 4 měsíce
posouzením globálního skóre odpovědi modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT], posuzováno jednotlivými zkoušejícímiradiografického vyšetření uzlin a viscerálních orgánů a detekce cirkulujících Sézaryho buněk 2011
Tabulka 18: Výsledky účinnosti u pacientů s CTCL léčených přípravkem ADCETRIS v dávce
1,8 mg/kg, podávaným každé 3 týdny




ADCETRIS
Volba lékaře
bexarotenn =9êVN\WN Procentuální rozdíl 36 43,8 Hodnota p < 0,001
ÒSOQiN Procentuální rozdíl 10 14,1 Korigovaná hodnota pa 0,0046
3
HåLWtMedián 95 % CI Korigovaná hodnota pa < 0,001
a. Vypočteno na základě vážené Holmovy metody

Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin ORR4 podle IRF na základě podtypu
CTCL pacientů, léčby dle volby lékaře, výchozího stavu ECOG, věku, pohlaví a zeměpisné oblasti.
Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS,
v porovnání s pacienty, kteří dostávali léčbu dle volby lékaře. ORR4 činil 50 a 75 % v rameni
s přípravkem ADCETRISve srovnání s 10,2 %, respektive 20 % v případě MF, respektive pcALCL

Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v kvalitě života základě pětidimenzionálního dotazníku EuroQol [EQ-5D] a Funkčního hodnocení léčby nádorového
onemocnění – obecné [FACT-G]
Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena ve dvou doplňkových otevřených
studiích u 108 pacientů s relabujícím CD30+ CTCL bez ohledu na úroveň exprese CD30 pacientů s MF a pcALCL i pacientů s SS, LyP a smíšenou histologií CTCLpřípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až
v 16 cyklech. Výsledky bezpečnosti a účinnosti v těchto studiích byly v souladu s výsledky studie
C25001. Celkový výskyt odpovědi u MF byl 54-66 %; pcALCL, 67 %; SS, 50 %; LyP, 92 %; a
smíšené CTCL histologie, 82-85 %.

Pediatrická populace

Kombinovaná terapie
C
Bezpečnost a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS byla hodnocena v otevřené, multicentrické
studii u 59 pediatrických pacientů v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií [AVD]procent pacientů léčeno v 1. a 15. den každého 28denního cyklu dávkou 48 mg/m2 přípravku ADCETRIS podávaného
intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m2 doxorubicinu, 6 mg/m2 vinblastinu a
375 mg/m2 dakarbazinu. Dávka přípravku ADCETRIS dle tělesného povrchu byla zvolena tak, aby
odpovídala pozorovaným farmakokinetickým expozicím u dospělých ve studii C25003. Pediatrické
maximální tolerované dávky objektivní odpovědi dle hodnocení IRF po ukončení léčby, přičemž u 76 % bylo dosaženo kompletní
odpovědi. Žádný pacient nezemřel. Bylo hlášeno, že celkem 13 pacientů populaci podstoupilo ozařování po 6. cyklu.

Monoterapie
C
Bezpečnost, farmakokinetika a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS u 36 pediatrických
pacientů 12 až 17 let, n = 24zvyšováním dávek pediatrickou maximální tolerovanou dávku hodnotila farmakokinetiku přípravku ADCETRIS léčené 1,4 mg/kg a 9 pacientů byla stanovena na 1,8 mg/kg. Po dobu studie bylo celkem 16 pacientů s r/r HL a 17 pacientů s r/r
sALCL, z nichž 10 bylo s první recidivou, léčeno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS. Celkový výskyt
odpovědi 33 pacientů, kteří dostávali RP2D, bylo 32 vyhodnotitelných na odpověď. ORR byla 47 % u pacientů s
r/r HL, u nichž byla odpověď vyhodnotitelná, 53 % u pacientů s r/r sALCL a 60 % u pacientů s
sALCL s první recidivou. Osm pacientů s HL a 9 pacientů s sALCL dostávalo SCT po léčbě
přípravkem ADCETRIS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Monoterapie

Farmakokinetika brentuximab vedotinu byla hodnocena ve studiích fáze 1 a v populační
farmakokinetické analýze údajů od 314 pacientů. Ve všech klinických hodnoceních byl brentuximab
vedotin podáván jako intravenózní infuze.

Maximální koncentrace konjugátu protilátka-lék pozorovány na konci infuze nebo v časovém bodě odběru vzorku nejblíže ke konci infuze. Byl
pozorován multiexponenciální pokles sérových koncentrací ADC s terminálním poločasem přibližně
až 6 dnů. Hodnoty expozice byly přibližně úměrné dávce. Při více dávkách podávaných každé
týdny byla pozorována minimální nebo nebyla pozorována žádná akumulace ADC, což je v souladu
s odhadem terminálního poločasu. Typická hodnota Cmax a AUC pro ADC po jednorázové dávce
1,8 mg/kg ve studii fáze 1 činila přibližně 31,98 μg/ml a 79,41 μg/ml x den, v tomto pořadí.

Hlavním metabolitem brentuximab vedotinu je MMAE. Medián Cmax, AUC a Tmax pro MMAE po
jednorázové dávce 1,8 mg/kg ADC ve studii fáze 1 činil přibližně 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x den a
2,09 dne, v tomto pořadí. Po více dávkách brentuximab vedotinu se hodnoty expozice MMAE
snižovaly; při dalších dávkách byly zaznamenány hodnoty ve výši přibližně 50 % až 80 % hodnoty
expozice při první dávce. MMAE je dále metabolizován především na stejně silný metabolit, avšak
jeho expozice je o řád nižší, než je expozice MMAE. Proto je nepravděpodobné, že by měl nějaký
podstatný přínos k systémovým účinkům MMAE.

V prvním cyklu byla vyšší expozice MMAE spojena se snížením absolutního počtu neutrofilů.

Kombinovaná terapie

Farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s AVD byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u
661 pacientů. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika přípravku ADCETRIS
v kombinaci s AVD odpovídá farmakokinetice přípravku ADCETRIS v monoterapii.

Po podávání 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu ve více dávkách intravenózní infuzí každé dva týdny
byly maximální sérové koncentrace ADC pozorovány ke konci infuze a eliminace vykazovala
multiexponenciální pokles s hodnotou t1/2z přibližně 4 až 5 dní. Maximální plazmatické koncentrace
MMAE byly pozorovány přibližně 2 dny po skončení infuze a vykazovaly monoexponenciální pokles
s hodnotou t1/2z přibližně 3 až 4 dny.

Po podávání 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu ve více dávkách intravenózní infuzí každé dva týdny
bylo průměrných koncentrací ADC a MMAE v ustáleném stavu dosaženo po 3. cyklu. Po dosažení
ustáleného stavu se zdálo, že se farmakokinetika ADC s časem nemění. Akumulace ADC dle AUC14D mezi 1. a 3. cyklemAUC14D mezi 1. a 3. cyklem
Farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s CHP byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u
223 pacientů intravenózní infuzí každé 3 týdny byla farmakokinetika ADC a MMAE podobná farmakokinetice při
monoterapii.

Distribuce

Podíl MMAE navázaného na plazmatické proteiny z lidského séra in vitro se pohyboval mezi 82 %. Není pravděpodobné, že by MMAE vytěsňoval léky vysoce vázané na proteiny nebo byl jimi
vytěsňován. MMAE je substrátem P-gp in vitro a při klinických koncentracích není inhibitorem P-gp.

Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu u člověka pro ADC činil přibližně 6–10 l. Na
základě odhadu populační farmakokinetiky byl typický zdánlivý centrální distribuční objem MMAE
35,5 l.

Biotransformace

Předpokládá se, že ADC je katabolizován jako protein a jeho jednotlivé aminokyseliny jsou
recyklovány nebo eliminovány.

Údaje in vivo u zvířat a člověka naznačují, že je metabolizována pouze malá frakce MMAE
uvolněného z brentuximab vedotinu. Hladiny metabolitů MMAE v lidské plazmě nebyly měřeny. Bylo
prokázáno, že alespoň jeden metabolit MMAE je aktivní in vitro.

MMAE je substrátem CYP3A4 a možná CYP2D6. Údaje in vitro ukazují na to, že metabolismus
MMAE, ke kterému dochází, probíhá především prostřednictvím oxidace pomocí CYP3A4/5. Studie
in vitro používající lidské jaterní mikrozomy ukazují na to, že MMAE inhibuje pouze CYP3A4/5, a to
při mnohem vyšších koncentracích, než byly koncentrace dosažené v rámci klinické aplikace. MMAE
neinhibuje jiné izoformy.

MMAE neindukoval žádné hlavní enzymy CYP450 v primárních kulturách lidských hepatocytů.

Eliminace

ADC je eliminován katabolismem, stypickými odhadnutými hodnotami CL a poločasu 1,5 l/den a
4-6 dnů, v tomto pořadí.

Eliminace MMAE byla omezena rychlostí jeho uvolňování z ADC, přičemž hodnoty typické zdánlivé
CL a poločasu MMAE byly 19,99 l/den a 3–4 dny, v tomto pořadí.

Byla provedena studie exkrece u pacientů, kteří dostali dávku 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu.
Přibližně 24 % celkového MMAE podaného jako složka ADC během infuze brentuximab vedotinu
bylo vyloučeno jak do moči, tak do stolice, v průběhu 1 týdne. Přibližně 72 % vyloučeného MMAE
bylo nalezeno ve stolici. Menší množství MMAE
Farmakokinetika u zvláštních populací

Populační farmakokinetická analýza prokázala, že výchozí sérová koncentrace albuminu byla
významnou kovariancí clearance MMAE. Analýza ukázala, že clearance MMAE byla 2x nižší
u pacientů s nízkými koncentracemi albuminu v séru < 3,0 g/dl ve srovnání s pacienty s koncentracemi
albuminu v séru v normálním rozmezí.

Porucha funkce jater

Studie hodnotila farmakokinetiku brentuximab vedotinu a MMAE po podání 1,2 mg/kg přípravku
ADCETRIS pacientům s mírnou expozice účinkům MMAE u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila přibližně 2,3krát
Porucha funkce ledvin

Studie hodnotila farmakokinetiku brentuximab vedotinu a MMAE po podání 1,2 mg/kg přípravku
ADCETRIS pacientům s mírnou ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin se expozice účinkům MMAE u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin 0,85–4,21xžádné účinky.

Starší pacienti

Populační farmakokinetika brentuximab vedotinu byla zkoumána v několika studiích a zahrnovala
údaje 380 pacientů do věku 87 let zkoumána populační farmakokinetika brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD a zahrnovala údaje
661 pacientů do věku 82 let zkoumán vliv věku na farmakokinetiku a bylo zjištěno, že není významným kovariátem.

Pediatrická populace

Monoterapie
C
Farmakokinetika brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30minutové intravenózní infuzi BV
podávané v dávce 1,4 mg/kg nebo 1,8 mg/kg každé 3 týdny byla vyhodnocena v klinické studii fáze
1/2 u 36 pediatrických pacientů dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 24pozorována na konci infuze nebo u vzorků nejblíže ke konci infuze. Multiexponenciální pokles
koncentrací séra ADC byl pozorován s terminálním poločasem přibližně 4 až 5 dní. Expozice byly u
studijní populace přibližně úměrné dávce s trendem pozorovaným pro nižší expozice ADC při nižším
věku / tělesné hmotnosti. Medián ADC pro AUC u dětí a dospívajících z této studie byl přibližně
o 14 % a 3 % nižší než u dospělých pacientů, v tomto pořadí, zatímco hodnoty expozice MMAE byly
o 53 % nižší a 13 % vyšší než u dospělých pacientů, v tomto pořadí. Medián Cmax a AUC pro ADC po
jednorázové dávce 1,8 mg/kg byly 29,8 μg/ml a 67,9 μg* den/ml, v tomto pořadí, u pacientů ve
věku < 12 let a 34,4 μg/ml a 77,8 μg *den/ml, v tomto pořadí, u pacientů ve věku ≥ 12 let. Medián
Cmax, AUC, a Tmax MMAE po jednorázové dávce 1,8 mg/kg byly 3,73 ng/ml, 17,3 ng*den/ml, a
1,92 dne, v tomto pořadí, u pacientů ve věku < 12 let a 6,33 ng/ml, 42,3 ng* den/ml a 1,82 dne,
v tomto pořadí, u pacientů ve věku ≥ 12 let. Byl zjištěn trend zvýšené clearance brentuximab vedotinu
u pediatrických pacientů s potvrzenou pozitivitou na ADA. Žádní pacienti ve věku < 12 let nestali trvale ADA pozitivními a 2 pacienti ve věku ≥ 12 let
Kombinovaná terapie
C
Farmakokinetika brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30minutové intravenózní infuzi BV
podávané v dávce 48 mg/m2 každé 2 týdny v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a
dakarbazinem 6-17 letvěku 6-11 let, n = 11 a dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 48vyskytovala v séru přibližně na konci infuze a klesala multiexponenciálně s terminálním poločasem
přibližně 4 dny. Hodnota Cmax pro MMAE se vyskytovala v plazmě přibližně 2 dny po podání BV
s poločasem přibližně 2 dny. Geometrický průměr Cmax a AUC pro ADC po jedné dávce 48 mg/mčinil 22,5 μg/ml, resp. 46,7 μg*den/ml. Geometrický průměr Cmax a AUC pro MMAE po jedné dávce
48 mg/m2 činil 4,9 ng/ml, resp. 27,2 ng*den/ml. Podobných expozic ADC bylo dosaženo po podání
BV v dávce 48 mg/m2 dle tělesného povrchu v kombinaci s AVD u pediatrických věkových skupin

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mikronukleární studie in vivo s kostní dření potkanů prokázala, že MMAE má aneugenní vlastnosti.
Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickým účinkem MMAE na mitotický aparát mikrotubulové sítě
Účinky brentuximab vedotinu na mužskou a ženskou fertilitu nebyly studovány. Nicméně výsledky
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů naznačují, že brentuximab vedotin má potenciál
narušit samčí reprodukční funkci a fertilitu. Testikulární atrofie a degenerace byly částečně
reverzibilní po 16týdenním období bez léčby.

Brentuximab vedotin vedl k embryonální/fetální letalitě u březích samic potkanů.

V neklinických studiích byla pozorována lymfoidní deplece a snížená hmotnost thymu, což je
konzistentní s farmakologickým narušením mikrotubulů způsobeným MMAE uvolněným
z brentuximab vedotinu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citronové Dihydrát natrium-citrátu Dihydrát trehalosy
Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky kromě přípravků uvedených v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Po rekonstituci/naředění má být přípravek z mikrobiologického hlediska použit okamžitě. Nicméně
chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě
ºC – 8 ºC.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s pryžovou butylovou zátkou a hliníkovým/plastovým odtrhovacím
uzávěrem, obsahující 50 mg prášku.

Balení s 1 injekční lahvičkou.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření

Je třeba zvážit postupy pro správné zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a jejich likvidaci.

Po celou dobu zacházení s tímto léčivým přípravkem je třeba dodržovat správnou aseptickou techniku.

Návod na rekonstituci

Obsah jedné injekční lahvičky k jednorázovému použití musí být rekonstituován s 10,5 ml vody na
injekci na výslednou koncentraci 5 mg/ml. Jedna injekční lahvička obsahuje 10 % navýšení objemu,
což poskytuje 55 mg přípravku ADCETRIS v jedné injekční lahvičce a celkový rekonstituovaný
objem 11 ml.

1. Nasměrujte proud vody na stěnu injekční lahvičky, nikoli přímo na koláč nebo na prášek.
2. Jemně s injekční lahvičkou zatočte, aby se napomohlo rozpuštění. NEPROTŘEPÁVEJTE.
3. Rekonstituovaný roztok v lahvičce je čirý až lehce opalescentní, bezbarvý roztok s výsledným
pH 6,6.
4. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není
zabarven. V případě přítomnosti zabarvení nebo cizích částic musí být rekonstituovaný roztok
zlikvidován.

Příprava infuzního roztoku

Odpovídající množství rekonstituovaného přípravku ADCETRIS je třeba odebrat z injekční lahvičky
tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace 0,4 – 1,2 mg/ml přípravku ADCETRIS. Doporučený
objem ředícího roztoku je 150 ml. Již rekonstituovaný ADCETRIS lze též naředit do 5 % injekčního
roztoku glukózy nebo laktátového Ringerova injekčního roztoku.

Vak jemně obraťte, aby se roztok obsahující ADCETRIS promíchal. NEPROTŘEPÁVEJTE.

Jakékoli množství, které zbude v lahvičce po natažení objemu na ředění, musí být zlikvidováno v
souladu s místními požadavky.

Do připraveného infuzního roztoku přípravku ADCETRIS nebo intravenózního infuzního setu
nepřidávejte jiné léčivé přípravky. Po podání by infuzní linka měla být propláchnuta injekčním
roztokem chloridu sodného 9 mg/ml Ringerovým injekčním roztokem.

Po naředění roztok přípravku ADCETRIS ihned aplikujte infuzí za použití doporučené rychlosti
infuze.

Celková doba uchovávání roztoku od rekonstituce do infuze by neměla přesáhnout 24 hodin.

Stanovení velikosti dávky:

Výpočet pro stanovení celkové dávky přípravku ADCETRIS
dávka přípravku ADCETRIS hmotnost pacienta k dalšímu naředění koncentrace rekonstituovaného roztoku v 
Poznámka: U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg.
Maximální doporučená dávka je 180 mg.

Výpočet pro stanovení celkového potřebného počtu injekčních lahviček přípravku ADCETRIS:

celková podávaná dávka přípravku ADCETRIS ADCETRIS celkový objem v jedné lahvičce
Tabulka 19: Příklady výpočtů pro pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí od 60 kg do 120 kg,
kterým je podávána doporučená dávka 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg nebo 0,9 mg/kg přípravku
ADCETRISa, b

Doporučená
dávka
Hmotnost
pacienta
Celková dávka =
hmotnost pacienta
vynásobená
doporučenou
dávkou
Celkový objem
k naředěníc = celková
dávka vydělená
koncentrací
rekonstituovaného
roztoku [5 mg/ml]
Potřebný počet
lahviček =
celkový objem
k naředění vydělený
celkovým objemem
v jedné lahvičce
[10 ml/lahvička]
1,8 mg/kg do maximální
dávky 180 mg60 kg 108801001201,2do maximální
dávky 120 mg60 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 lahviček
80 kg 96 mg 19,2 ml 1,92 lahviček
100 kg 120 mg 24 ml 2,4 lahviček
120 kgd 120 mg d 24 ml 2,4 lahviček
0,9 mg/kg do maximální
dávky 90 mg60 kg 54 mg 10,8 ml 1,08 lahviček
80 kg 72 mg 14,4 ml 1,44 lahviček
100 kg 90 mg 18 ml 1,8 lahviček
120 kgd 90 mg d 18 ml 1,8 lahviček
a. V tabulce je uveden příklad výpočtu pro dospělé pacienty.
b. U pediatrických pacientů hodnocených v klinických studiích stanoveno na 48 mg/m2 každé dva týdny v kombinaci s AVD ve 28denním cyklu nebo 72 mg/m2 každé tři týdny jako
monoterapie. pacientů.c. Ředí se ve 150 ml ředidla a podává se intravenózní infuzí trvající 30 minut.
d. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg.

Likvidace

ADCETRIS je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko
medinfoEMEA@takeda.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/12/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října Datum posledního prodloužení registrace: 16. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Piramal Healthcare UK Ltd.
Earls Road, Grangemouth
Stirlingshire, Scotland FK3 8XG
Velká Británie

Lonza AG
Lonzastrasse
3930 Visp
Švýcarsko

BSP Pharmaceuticals S.p.A.
Via Appia Km 65,Latina Scalo Itálie

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Takeda Austria GmbH
St. Peter-Straβe A-4020 Linz
Rakousko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• Na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• Při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
brentuximabum vedotinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje brentuximabum vedotinum 50 mg

Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje brentuximabum vedotinum 5 mg/ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu, dihydrát trehalosy,
polysorbát Dále viz příbalová informace


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Přečtěte si příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Pouze pro jednorázové použití


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
brentuximabum vedotinum
i.v. podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 mg


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro pacienta

Adcetris 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
brentuximabum vedotinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Adcetris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Adcetris používat
3. Jak se Adcetris podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Adcetris uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Adcetris a k čemu se používá

Adcetris obsahuje léčivou látku brentuximab vedotin, protinádorový lék, který se skládá
z monoklonální protilátky navázané na látku určenou k ničení nádorových buněk. Monoklonální
protilátka tuto látku dopravuje do nádorových buněk. Monoklonální protilátka je bílkovina, která
rozpoznává určité nádorové buňky.

Hodgkinův lymfom, systémový anaplastický velkobuněčný lymfom a kožní T-buněčný lymfom jsou
druhy nádorového onemocnění bílých krvinek.

Klasický Hodgkinův lymfom vykazuje na buněčném povrchu specifické bílkoviny, které se liší od
neklasického Hodgkinova lymfomu.

Adcetris se používá k léčbě dosud neléčených pacientů s pokročilým klasickým Hodginovým
lymfomem. Adcetris budete dostávat společně s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem. To jsou
další chemoterapeutické přípravky, které se používají k léčbě Hodgkinova lymfomu.

Adcetris samotný se používá ke snížení pravděpodobnosti návratu klasického Hodgkinova lymfomu
po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů s určitými rizikovými faktory.

Adcetris samotný se také používá k léčbě klasického Hodgkinova lymfomu, který:
- se vrátil po infuzi Vašich vlastních zdravých kmenových buněk do Vašeho těla transplantace kmenových buněk- se vrátil po alespoň dvou předchozích protinádorových terapiích nebo na ně vůbec nereagoval, a
další kombinovaná protinádorová terapie již není ve Vašem případě možná nebo není možné,
abyste podstoupil
Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom je druh non-Hodgkinova lymfomu, který se vyskytuje
v lymfatických uzlinách a/nebo v jiných částech těla.

Adcetris se používá k léčbě dosud neléčených pacientů se systémovým anaplastickým velkobuněčným
lymfomem. Adcetris budete dostávat společně s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. To
jsou další chemoterapeutické přípravky používané k léčbě těchto stavů.

Adcetris se také používá k léčbě systémového anaplastického velkobuněčného lymfomu, který:
- nereagoval na jiné typy protinádorové léčby nebo
- se vrátil po předchozí protinádorové léčbě.

Kožní T-buněčný lymfom je nádorové onemocnění určitého typu bílých krvinek nazývaných
„T-buňky“, které postihuje především kůži. Adcetris se používá k léčbě kožního T-buněčného
lymfomu v případech, kdy je na povrchu buněk přítomen určitý typ bílkoviny.

Adcetris se používá k léčbě kožního T-buněčného lymfomu u pacientů, kteří již podstoupili léčbu
nejméně jedním přípravkem, jenž prochází krevním řečištěm.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Adcetris používat

NEPOUŽÍVEJTE Adcetris, jestliže

- jste alergický- v současné době používáte bleomycin, protinádorový lék.

Upozornění a opatření

Při prvním podání tohoto přípravku a během průběhu léčby svého lékaře informujte, jestliže:
- se u Vás vyskytne zmatenost, poruchy myšlení, ztráta paměti, rozmazané vidění nebo ztráta
zraku, snížená síla, snížená schopnost ovládání nebo čití v jedné horní nebo dolní končetině,
změna způsobu chůze nebo ztráta rovnováhy, jelikož to mohou být příznaky závažného a
potenciálně smrtelného onemocnění mozku známého jako progresivní multifokální
leukoencefalopatie informujte ihned svého lékaře o jakýchkoli změnách těchto příznaků. Informujte také o Vaší
léčbě svého partnera/partnerku nebo ošetřovatele, protože si mohou všimnout příznaků, kterých
si nejste vědom- trpíte silnou a přetrvávající bolestí břicha s pocitem na zvracení a zvracením či bez nich, protože
se může jednat o příznaky závažného a potenciálně smrtelného onemocnění známého jako
pankreatitida - trpíte novou nebo zhoršující se dušností nebo kašlem, protože se může jednat o příznaky
závažné plicní komplikace - používáte nebo jste v minulosti užívalnapř. chemoterapeutika nebo imunosupresiva,
- máte nebo se domníváte, že máte, infekci. Některé infekce mohou být závažné a mohou být
způsobeny viry, bakteriemi nebo jinými příčinami, které mohou být život ohrožující,
- se u Vás objeví hvízdavý zvuk při dýchání otok - máte jakékoli potíže spojené se změnou citlivosti kůže, zejména na rukou nebo chodidlech, jako
např. znecitlivění, mravenčení a pocit pálení, bolest, nepříjemný pocit nebo slabost - máte bolesti hlavy, cítíte se unavenýkrvácení nebo tvorba modřin, krvácení po odběru krve, které trvá déle než obvykle, nebo
krvácení z dásní - se u Vás objeví zimnice nebo třesavka nebo je Vám horko; změřte si teplotu, protože byste
mohlzávažné infekce,
- se u Vás vyskytnou závratě, snížená tvorba moči, zmatenost, zvracení, pocit na zvracení, otok,
dušnost nebo poruchy srdečního rytmu komplikaci známou jako syndrom nádorového rozpadu- zaznamenáte příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou
vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže, které může být
život ohrožující syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu- zaznamenáte rozsáhlou vyrážku, vysokou tělesnou teplotu a zvětšené mízní uzliny DRESS nebo syndrom přecitlivělosti na léky- zaznamenáte novou nebo zhoršující se bolest žaludku, pocit na zvracení, zvracení, zácpu,
protože se může jednat o příznaky závažné žaludeční a střevní komplikace komplikace- máte abnormální výsledky jaterních testů, což může souviset se závažným poškozením jater
mohly existovat předtím, než jste začalužíváte v současné době, mohou zvýšit riziko poškození jater,
- se cítíte unavenýs neúmyslnou ztrátou tělesné hmotnosti nebo trpíte podrážděností - během infuze máte pocit pálení, pociťujete bolest nebo citlivost v místě infuze nebo jeho okolí;
to by mohlo znamenat, že přípavek Adcetris unikl mimo cévu. Sdělte to ihned svému lékaři
nebo zdravotní sestře. Jestliže přípravek Adcetris unikl mimo cévu, může se v místě infuze nebo
jeho okolí během několika dnů nebo týdnů po infuzi vyskytnout zarudnutí kůže, bolest, změna
zabarvení kůže, otok, tvorba puchýřů, olupování kůže nebo infekce hlubších vrstev kůže
- máte potíže s ledvinami nebo játry.

Lékař Vám bude provádět pravidelná vyšetření krve, aby se ujistil, že Vám tento přípravek může být
bezpečně podáván.

Další léčivé přípravky a Adcetris

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalzačnete užívat nové léky. A to včetně rostlinných léků a jiných léků, které jsou dostupné bez
lékařského předpisu.

Těhotenství, kojení a plodnost

Během Vaší léčby tímto přípravkem musíte Vy a Váš partner / Vaše partnerka používat dvě metody
účinné antikoncepce. Ženy musí v používání antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po poslední
dávce přípravku Adcetris.

Pokud jste těhotná, používejte tento přípravek pouze tehdy, pokud jste Vy a Váš lékař dospěli
k rozhodnutí, že přínos pro Vás převažuje nad potenciálním rizikem pro nenarozené dítě.

Je důležité, abyste před léčbou a během ní svého lékaře informovala, pokud jste těhotná, domníváte se,
že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět.

Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem, zda by Vám tento přípravek měl být podáván.

Mužům léčeným tímto lékem se doporučuje nechat si před zahájením léčby zmrazit a uložit vzorky
spermatu. Mužům se nedoporučuje počít dítě během léčby tímto přípravkem a po dobu 6 měsíců po
poslední dávce přípravku.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vaše léčba může mít vliv na Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud se během léčby necítíte
dobře, neřiďte a neobsluhujte stroje.

Adcetris obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 13,2 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 0,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.


3. Jak se Adcetris podává

Máte-li jakékoli otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo zdravotní
sestry, kteří Vám podávají infuzi.

Dávka a frekvence

Dávka tohoto přípravku závisí na Vaší tělesné hmotnosti.

• Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a
dakarbazinem je 1,2 mg/kg podávaných jednou za 2 týdny po dobu 6 měsíců.

• Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem
a prednisonem je 1,8 mg/kg podávaných jednou za 3 týdny po dobu přibližně 4 až 6 měsíců.

Další informace o použití a účincích těchto přípravků v kombinaci s přípravkem Adcetris naleznete
v příbalové informaci k těmto přípravkům. Po podání první dávky přípravku Adcetris v kombinaci
s chemoterapií Vám lékař může předepsat také lék, který pomáhá zabránit rozvoji nebo snížení
závažnosti neutropenie trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater, sdělte to svému lékaři, protože Váš lékař Vám může snížit
počáteční dávku nebo Vám nemusí přípravek Adcetris doporučit.

• Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného samostatně je 1,8 mg/kg podávaných jednou za
týdny po dobu nepřesahující jeden rok. Pokud trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater, Váš
lékař může snížit Vaši počáteční dávku na 1,2 mg/kg.

Adcetris se má podávat pouze dospělým. Není určen k použití u dětí.

Jak se Adcetris podává

Tento přípravek Vám bude podáván do žíly lékařem nebo zdravotní sestrou v průběhu 30 minut. Váš lékař nebo zdravotní sestra na Vás budou
dohlížet během a po ukončení infuze.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Reakce na infuzi

Léky tohoto typu - vyrážka
- dušnost
- dýchací potíže
- kašel
- svírání na hrudi
- horečka
- bolest zad
- zimnice
- bolest hlavy
- nevolnost
Reakce na infuzi tohoto přípravku mohou postihnout více než 1 osobu z 10.

Tyto typy reakcí se většinou objeví do několika minut až několika hodin po ukončení infuze. Mohou
se však rozvinout za více než několik hodin po ukončení infuze, i když to je méně časté. Tyto reakce
na infuzi mohou být závažné nebo i smrtelné často jsou reakce na infuzi tohoto léčivého přípravku závažné nebo vedou k úmrtí.

Mohou Vám být podány další léky, jako např.
- antihistaminika, kortikosteroidy nebo paracetamol,
ke zmírnění některých z výše uvedených reakcí, pokud se u Vás již takové reakce při podání tohoto
typu přípravku vyskytly.

Pokud se domníváte, že se u Vás v minulosti vyskytla podobná reakce, sdělte to svému lékaři
PŘEDTÍM, než Vám bude tento přípravek podán.
Pokud se u Vás vyskytnou reakce na infuzi přípravku zastaví a zahájí podpůrnou léčbu.
Pokud bude Vaše infuze znovu zahájena, Váš lékař může prodloužit dobu, během které je Vám infuze
podávána, abyste ji mohl
Ihned informujte svého lékaře, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících příznaků, protože
některé z nich mohou být známkami závažného onemocnění, které může vést k úmrtí:
- příznaky progresivní multifokální leukoencefalopatie myšlení, ztráta paměti, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, snížená síla, snížená schopnost
ovládání nebo čití v jedné horní nebo dolní končetině, změna způsobu chůze nebo ztráta
rovnováhy - příznaky zánětu slinivky břišní s pocitem na zvracení a zvracením či bez nich - dušnost nebo kašel - příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou vyrážkou, která
se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže ze 100- změna vnímání nebo citlivosti, zejména na kůži, necitlivost, mravenčení, nepříjemný pocit a
pocit pálení, slabost nebo bolest v rukou nebo nohou osobu z 10- pocit slabosti - zácpa - průjem, zvracení - zimnice nebo třesavka - pocit únavy, časté močení, zvýšený pocit žízně, zvýšená chuť k jídlu s neúmyslnou ztrátou
tělesné hmotnosti a podrážděnost až 1 osobu z 10- neobvyklé krvácení nebo tvorba modřin, krvácení po odběru krve, které trvá déle než obvykle,
nebo krvácení z dásní osobu z 10- bolesti hlavy, máte závratě, bledou pokožku postihnout více než 1 osobu z 10- rozsáhlá vyrážka, vysoká tělesná teplota a zvětšené mízní uzliny syndrom přecitlivělosti na léky
Mohou se u Vás vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání přípravku Adcetris samotného:

Velmi časté nežádoucí účinky - snížený počet bílých krvinek
- infekce horních cest dýchacích
- snížení tělesné hmotnosti
- infekce
- pocit na zvracení
- bolest břicha
- svědění
- svalová bolest
- bolest kloubů nebo bolestivé, oteklé klouby

Časté nežádoucí účinky - pneumonie
- bolestivé krémově žluté vyvýšené skvrny v ústech - snížený počet krevních destiček
- závrať
- puchýře, na kterých se mohou vytvářet krusty nebo strupy
- zvýšená hladina cukru v krvi
- zvýšení hodnot jaterních enzymů
- neobvyklé vypadávání nebo řídnutí vlasů

Méně časté nežádoucí účinky - Syndrom nádorového rozpadu – potenciálně život ohrožující stav, při kterém se u Vás mohou
vyskytnout závratě, snížená tvorba moči, zmatenost, zvracení, pocit na zvracení, otok, dušnost
nebo poruchy srdečního rytmu.
- nová nebo opakující se cytomegalovirová - infekce v krvi - Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza – vzácné, závažné
onemocnění, při kterém se u Vás mohou objevit příznaky podobné chřipce následované
bolestivou červenou nebo nafialovělou vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně
rozsáhlého odlučování kůže.
- snížená hladina bílých krvinek s horečkou
- poškození nervů a nervových obalů
Není známo - Únik léku z cévy do okolních tkání zarudnutí kůže, bolest, změnu zabarevní kůže, otok, tvorbu puchýřů, olupování kůže nebo
infekci hlubších vrstev kůže
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání přípravku Adcetris v kombinaci s
chemoterapií:

Velmi časté nežádoucí účinky - snížený počet bílých krvinek
- snížená hladina bílých krvinek s horečkou
- infekce horních cest dýchacích
- snížení tělesné hmotnosti
- infekce
- pocit na zvracení
- bolest břicha
- neobvyklé vypadávání nebo řídnutí vlasů
- svalová bolest
- bolest kloubů nebo bolestivé, oteklé klouby
- závrať
- snížená chuť k jídlu
- neschopnost usnout
- bolest kostí
- puchýře, na kterých se mohou vytvářet krusty nebo strupy

Časté nežádoucí účinky - infekce v krvi - boláky nebo zánět v ústech
- bolestivé krémově žluté vyvýšené skvrny v ústech - snížený počet krevních destiček
- svědění
- zvýšená hladina cukru v krvi
- zvýšení hodnot jaterních enzymů

Méně časté nežádoucí účinky - Syndrom nádorového rozpadu – potenciálně život ohrožující stav, při kterém se u Vás mohou
vyskytnout závratě, snížená tvorba moči, zmatenost, zvracení, pocit na zvracení, otok, dušnost
nebo poruchy srdečního rytmu.
- Stevensův-Johnsonův syndrom – vzácné závažné onemocnění, při kterém se u Vás mohou
objevit příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou
vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže.
- nová nebo opakující se cytomegalovirová
Jestliže jste starší pacient
Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Adcetris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaný/ naředěný roztok: Použijte okamžitě nebo uchovávejte v chladničce použijte do 24 hodin.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si před podáním všimnete jakýchkoli cizích částic nebo
nežádoucího zabarvení.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tento přípravek
zlikviduje lékař nebo zdravotní sestra. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Adcetris obsahuje

- Léčivou látkou je brentuximabum vedotinum. Jedna injekční lahvička obsahuje brentuximabum
vedotinum 50 mg. Po rekonstituci jeden ml roztoku obsahuje 5 mg přípravku Adcetris.
- Dalšími složkami jsou monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu, dihydrát
trehalosy a polysorbát 80. Další informace týkající se sodíku viz bod 2.

Jak Adcetris vypadá a co obsahuje toto balení

Adcetris je bílý až téměř bílý koláč nebo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok dodávaný ve
skleněné injekční lahvičce.

Jedno balení přípravku Adcetris obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko

Výrobce

Takeda Austria GmbH
St. Peter-Straβe A-4020 Linz
Rakousko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva 
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 medinfoEMEA@takeda.com

България 
Такеда България ЕООД
Тел.: + 359 2 958 27 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg 
Takeda Belgium NV
Tél/Tel: +32 2 464 06 medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika 
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 234722722
medinfoEMEA@takeda.com 
Magyarország 
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 medinfoEMEA@takeda.com 

Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 safety@drugsalesltd.com

Deutschland 
Takeda GmbH
Tel: +49 Nederland 
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 medinfoEMEA@takeda.com

Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 medinfoEMEA@takeda.com

Norge 
吀Tlf: +47 800 800 medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα 
吀Tηλ: +30 210 medinfoEMEA@takeda.com
Österreich 
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 medinfoEMEA@takeda.com

España 
Takeda Farmacéutica España S.A.
Tel: +34 917 90 42 medinfoEMEA@takeda.com
Polska 
Takeda Pharma Sp. z o.o
Tel.: +medinfoEMEA@takeda.com

France 
吀Tél.: + 33 1 40 67 33 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal 
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska 
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 medinfoEMEA@takeda.com

România  
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 medinfoEMEA@takeda.com

Ireland 
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija 
吀d.o.o.
Tel: + 386
Ísland 
Vistor hf.
Sími: +354 535 medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika 
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421
Italia  
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland 
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος 
A. Potamitis Medicare Ltd
Tηλ: +357 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy
Sverige 
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 medinfoEMEA@takeda.com

Latvija 
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 medinfoEMEA@takeda.com

United Kingdom Takeda UK Ltd
Tel: +44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Likvidace

Adcetris je určen pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Návod k rekonstituci

Obsah jedné injekční lahvičky k jednorázovému použití musí být rekonstituován s 10,5 ml vody na
injekci na výslednou koncentraci 5 mg/ml. Jedna injekční lahvička obsahuje 10 % navýšení objemu,
což poskytuje 55 mg přípravku Adcetris v jedné injekční lahvičce a celkový rekonstituovaný objem
11 ml.

1. Nasměrujte proud vody na stěnu injekční lahvičky, nikoli přímo na koláč nebo prášek.

2. Jemně s injekční lahvičkou zatočte, aby se napomohlo rozpuštění. NEPROTŘEPÁVEJTE.
3. Rekonstituovaný roztok v lahvičce je čirý až lehce opalescentní, bezbarvý roztok s výsledným
pH 6,6.
4. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není
zabarven. V případě přítomnosti zabarvení nebo cizích částic musí být rekonstituovaný roztok
zlikvidován.

Příprava infuzního roztoku

Odpovídající množství rekonstituovaného přípravku Adcetris je třeba odebrat z injekční lahvičky
tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace 0,4–1,2 mg/ml přípravku Adcetris.
Doporučený objem ředidla je 150 ml.
Již rekonstituovaný Adcetris lze též naředit do 5 % injekčního roztoku glukózy nebo laktátového
Ringerova injekčního roztoku.

Vak jemně obraťte, aby se roztok obsahující Adcetris promíchal. NEPROTŘEPÁVEJTE.

Jakékoli množství, které zbude v lahvičce po natažení objemu na ředění, musí být zlikvidováno v
souladu s místními požadavky.

Do připraveného infuzního roztoku přípravku Adcetris nebo intravenózního infuzního setu
nepřidávejte jiné léčivé přípravky. Po podání má být infuzní linka propláchnuta injekčním roztokem
chloridu sodného 9 mg/ml injekčním roztokem.

Po naředění roztok přípravku Adcetris ihned aplikujte infuzí za použití doporučené rychlosti infuze.

Celková doba uchovávání roztoku od rekonstituce do infuze nemá přesáhnout 24 hodin.

---

Adcetris

Letak nebyl nalezen