Abirateron stada

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateronem byly nežádoucími účinky
pozorovanými u ≥ 10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest
a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční poruchy, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou
alveolitidu.

Abirateron může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o farmakodynamický
následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané mineralokortikoidní nežádoucí
účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem, než u pacientů léčených placebem:
hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin (periferní otok) 23 % vs. 17 %. U
pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným placebem byla hypokalemie dle
CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze 4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u 6 %
vs. 1 %, hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů 3 a 4 se vyskytla u 7 % vs. 5 % pacientů a retence
tekutin (periferní edém) stupňů 3 a 4 byla pozorována u 1 % vs. 1 % pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH, nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron podáván v dávce 1 000 mg denně v
kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (5 nebo 10 mg denně v závislosti na indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování jsou uvedeny
dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (<
1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace velmi časté: infekce močových cest
časté: sepse
Poruchy imunitního systému není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté: hypokalemie
časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy časté: srdeční selhání*, angina pectoris, fibrilace síní,
tachykardie
méně časté: jiné arytmie
není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy velmi časté: průjem
časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST b
vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
časté: fraktury**

* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur
a spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST
a abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE (verze
4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotrasferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání
a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 3 se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie (studie
3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů
v porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302.
U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů
v porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studii 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální trombotické
příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo
selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s
naměřenou ejekční frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (pacienti s aktivní medikací i pacienti na
placebu) byli zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů LHRH, což bylo
spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt
kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve
srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina
pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového
bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byly hepatotoxicity stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo
AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu)
hlášeny u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních 3 měsíců po zahájení léčby.
Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 % pacientů léčených abirateronem.
U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron, bylo kvůli hepatotoxicitě jeho podávání ukončeno; dva měli
hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný
pacient ve studii 3011 na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů
pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty,
jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na > 5násobek horní
hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3násobek horní hranice normálu, bylo podávání
abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků jaterních
testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení
ALT nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní
hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů
byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST
stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými
mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce
abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo
abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů
léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími
hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní hranice normálu, bilirubinu > 1,5násobek horní hranice
normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním
jater; ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni
pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu bez přítomnosti metastáz v
játrech a pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly
přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí
hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se zvýšení
abnormalit v jaterních testech u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem na
přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2).
U pacientů s ALT nebo AST > 20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena.
Bezpečnost znovuzahájení léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl
vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek