Zetovar

Bylo prokázáno, že kombinovaný přípravek Zetovar je bioekvivalentní souběžnému podávání
odpovídajících dávek ezetimibu a atorvastatinu v tabletách.

Absorpce

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci na
farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená
látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Atorvastatin
Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpce se zvyšuje v poměru k dávce atorvastatinu. Po
perorálním podání je atorvastatin v potahovaných tabletách dostupný z 95 až 99 % v porovnání s
perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová
dostupnost inhibiční aktivity na HMG-CoA reduktázu je přibližně 30 %. Nízká systémová
dostupnost se přisuzuje presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo
metabolismu při prvním průchodu játry.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou z 99,7 %, respektive z 88 až 92 % vázány na plazmatické
bílkoviny.

Atorvastatin
Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je z ≥ 98 %
vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze)
s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován
u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky a přítomnými
v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 %, respektive 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují
z plazmy s prokazatelně významným enterohepatálním oběhem. Poločas ezetimibu i ezetimib-
glukuronidu je přibližně 22 hodin.


18
Atorvastatin
Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 na ortho- a parahydroxylované deriváty a
různé betaoxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány
glukuronidací. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovanými metabolity
ekvivalentní inhibici navozené atorvastatinem. Přibližně 70 % obíhající inhibiční aktivity vůči
HMG-CoA reduktáze se přisuzuje aktivním metabolitům.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu
10denního sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
přítomny zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Atorvastatin
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-gykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance. Atorvastatin se eliminuje hlavně žlučí po jaterní a/nebo extrahepatální
metabolizaci. Zdá se však, že léčivý přípravek nepodstupuje významný enterohepatální oběh.
Střední hodnota plazmatického eliminačního poločasu u lidí je přibližně 14 hodin. Poločas
inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je přibližně 20 až 30 hodin v důsledku příspěvku
aktivních metabolitů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s kombinací
ezetimib/atorvastatin ve všech podskupinách pediatrické populace.

Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje
pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a
dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Atorvastatin
V otevřené 8týdenní studii byli pediatričtí pacienti Tannerova stadia 1 (n = 15) a Tannerova stadia (n = 24) (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozími
hodnotami LDL-C ≥ 4 mmol/l léčeni 5mg nebo 10mg žvýkacími respektive 10mg nebo 20mg
potahovanými tabletami atorvastatinu jednou denně. Ve farmakokinetickém modelu u populace s
atorvastatinem byla jedinou významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance
atorvastatinu u pediatrických subjektů se jevila podobná jako u dospělých, pokud byla stupňována
alometricky podle tělesné hmotnosti. V celém rozmezí expozic atorvastatinu a
o-hydroxyatorvastatinu byla pozorována konzistentní snížení LDL-C a celkového cholesterolu.

Starší pacienti
Ezetimib
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti u
starších a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u zdravých starších
subjektů vyšší, než u mladých dospělých, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky
pozorovanými u mladších populací pacientů.


19
Porucha funkce jater
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se střední hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se střední hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci 1. den a 14. den přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k
tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým
alkoholickým jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B) výrazně zvýšeny (přibližně
16násobně, pokud jde o Cmax a přibližně 11násobně, pokud jde o AUC).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; střední
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) střední hodnota AUC
celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. U dalšího pacienta v této studii (po transplantaci
ledviny a užívající několik léčiv včetně cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice
celkovému ezetimibu.

Atorvastatin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo jejich účinky na lipidy.

Pohlaví
Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u
mužů. U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů
(ženy: přibližně o 20 % vyšší, pokud jde o Cmax a přibližně o 10 % nižší, pokud jde o AUC).
Tyto rozdíly neměly žádný klinický význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou
ohledně účinků na lipidy žádné klinicky významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1BAtorvastatin
Jaterní příjem všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v
genu kódujícím OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC), než u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je
také možný geneticky narušený jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky pro účinnost
nejsou známy.