Zetovar

Farmakodynamické interakce
K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.
Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo
cesty transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a
mohou vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění

enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v
souhrnu údajů o přípravku všech současně používaných léků.


Farmakokinetické interakce
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Zetovar

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný
vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za
klinicky významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o %. Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí
zmírnit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné
studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální
insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší
expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly
ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci,
vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním
cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí
10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného
cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu
u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při nasazování přípravku Zetovar u
pacientů léčených cyklosporinem je nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a
cyklosporinem je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo koncentrace celkového
ezetimibu přibližně 1,5násobně, respektive 1,7násobně. I když se uvedená zvýšení nepovažují za
klinicky významná, současné podávání přípravku Zetovar s fibráty se nedoporučuje.

Atorvastatin

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což
může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné
podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést
ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Toto
riziko může být rovněž zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými
přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib
(viz bod 4.3. a 4.4).


Inhibitory CYP3A4: Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným
koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému
podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu,
delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých
antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV
proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud
možno vyhnout.
V případech, kdy se současnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem vyhnout
nelze, je nutno zvážit nižší zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje
příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo
pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky
amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak
verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání přípravku Zetovar tak může vést
ke zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se přípravek Zetovar podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4, je proto nutné zvážit nižší maximální dávku přípravku Zetovar a doporučuje se
příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení
podávání inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může
vést ke zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má
v závislosti na předepsané dávce zvážit úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a
grazopreviru s atorvastatinem zvyšuje plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka
1); proto u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá
dávka přípravku Zetovar přesáhnout 10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických
koncentrací atorvastatinu. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu, (indukce
cytochromu P450 3A4 a inhibice influxního transportéru OATP1B1 hepatocytů) se současné
podávání atorvastatinu s rifampicinem doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po
podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se
současnému podání nelze vyhnout, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů: Inhibitory transportních proteinů mohou zvyšovat systémovou expozici
atorvastatinu (viz tabulka 1). Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se
na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se
snížení dávky přípravku Zetovar a klinické sledování z hlediska účinnosti léčby .
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se
svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním
derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně
rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a
atorvastatinu zvýšeno. Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.


Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší , pokud
se kolestipol podával současně s atorvastatinem (relativní koncentrace 0,74). Nicméně účinky na
lipidy byly silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud se každý z
těchto léčivých přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených
touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba
kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba
atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly při
současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto při
předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné
současné podávání s přípravkem Zetovar, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou
přípravku Zetovar s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by
se přesáhla denní dávka 10/20 mg. U pacientů, kteří již přípravek Zetovar užívají, nesmí jeho dávka
během současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.

Vliv přípravku Zetovar na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu Pmetabolizující léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích interakce ezetimib neměl během současného podávání žádný účinek na
farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol
a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný společně s
ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový
čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International
Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V
případech, kdy se přípravek Zetovar přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu
nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce
zvýšily rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být příslušně sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo během prvních dnů současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového
času o asi 1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem. I když byly
hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutno u
pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením léčby

přípravkem Zetovar a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že nedojde k
žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní protrombinový
čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na kumarinových
antikoagulanciích. Pokud se dávka přípravku Zetovar změní nebo se přípravek vysadí, je nutno
opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla u pacientů neužívajících antikoagulancia
spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg dvakrát denně /
ritonavir 200 mg dvakrát denně,
dní (14. až 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické
sledování těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 dní 20 mg jedna
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní
dávka
10 mg jednou
denně 28 dní
8,Lopinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
14 dní
20 mg jednou
denně 4 dny
5,9 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, doporučují se nižší
udržovací dávky atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
přesahujících 20 mg se
doporučuje klinické sledování
těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg dvakrát
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně 8 dní
4,Sachinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir (300 mg dvakrát denně od 5.
do 7. dne, zvýšeno na 400 mg
dvakrát denně 8. den), 4. až 18. den,
30 minut po podání atorvastatinu
40 mg jednou
denně 4 dny
3,9 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, doporučují se nižší
udržovací dávky
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu přesahujících
40 mg se doporučuje klinické
sledování těchto pacientů.
Darunavir 300 mg dvakrát denně /
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
dní
10 mg jednou
denně 4 dny
3,Itrakonazol 200 mg jednou denně,
dny
40 mg jedna
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg dvakrát
denně / ritonavir 100 mg
dvakrát denně, 14 dní
10 mg jednou
denně 4 dny
2,Fosamprenavir 1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně 4 dny
2,Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,
14 dní
10 mg jednou
denně 28 dní
1,74 Žádné specifické doporučení.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
Grazoprevir 200 mg jednou denně, dní
10 mg jedna
dávka
1,95 Dávka atorvastatinu by
neměla překročit denní dávku
20 mg během současného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo
grazoprevir.

10
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg jedna
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Glekaprevir 400 mg jednou denně /
Pibrentasvir 120 mg jednou denně, dní
10 mg jednou
denně 7 dní
8,3 Současné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Grapefruitová šťáva, 240 ml jednou
denně*
40 mg jedna
dávka
1,37 Současné požívání velkých
množství grapefruitové šťávy a
atorvastatinu se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg jedna
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravách dávkování diltiazemu
se doporučuje příslušné
sledování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg čtyřikrát
denně, 7 dní
10 mg jedna
dávka
1,33 U těchto pacientů se doporučuje
nižší maximální dávka
a klinické sledování.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg jedna
dávka
1,18 Žádné specifické doporučení.
Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,
týdny
10 mg jednou
denně 2 týdny
1,00 Žádné specifické doporučení.
Kolestipol 10 mg, dvakrát
denně, 24 týdnů
40 mg jednou
denně 8 týdnů
0,74** Žádné specifické doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého, 30 ml
čtyřikrát denně, 17 dnů
10 mg jednou
denně 15 dnů
0,66 Žádné specifické doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg 3 dny 0,59 Žádné specifické doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (podávaný současně)
40 mg jedna
dávka
1,12 Pokud se současnému podávání
nelze vyhnout, současné
podávání atorvastatinu s
rifampicinem se doporučuje za
klinického sledování.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (dávky odděleny)
40 mg jedna
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
1,35 U těchto pacientů se doporučuje
nižší zahajovací dávka
a klinické sledování.
Fenofibrát 160 mg jednou denně,
dní
40 mg jedna
dávka
1,03 U těchto pacientů se doporučuje
nižší zahajovací dávka
a klinické sledování.
Boceprevir 800 mg třikrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
2,3 U těchto pacientů se doporučuje
nižší zahajovací dávka a
klinické sledování. Dávka
atorvastatinu nesmí během
současného podávání s
boceprevirem přesáhnout denní
dávku 10/20 mg.
& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin
samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5, kde je uveden klinický význam.
* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvyšovat plazmatické

11
koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml sklenice
grapefruitové šťávy také vedl ke snížení AUC o 20,4 % pro aktivní orthohydroxymetabolit.
Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu
2,5krát a AUC aktivních (atorvastatin a metabolity) inhibitorů HMG-CoA reduktázy 1,3krát.
** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Současně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka
(mg)
Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg jednou denně
10 dní
Digoxin 0,25 mg jednou
denně, 20 dní
1,15 Pacienti užívající digoxin
musí být příslušně sledováni.
40 mg jednou denně
22 dní
Perorální kontraceptivum
jednou denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné specifické doporučení.
80 mg jednou denně
15 dní
* Fenazon, 600 mg jedna
dávka
1,03 Žádné specifické
doporučení.
10 mg jedna dávka

Tipranavir 500 mg dvakrát
denně/ritonavir 200 mg
dvakrát denně, 7 dní
1,08 Žádné specifické
doporučení.
10 mg jednou denně
dny
Fosamprenavir 1400 mg
dvakrát denně, 14 dní
0,73 Žádné specifické
doporučení.
10 mg jednou denně
dny
Fosamprenavir 700 mg
dvakrát denně/ritonavir mg, dvakrát denně, 14 dní
0,99 Žádné specifické
doporučení.
& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin
samotný).
* Společné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný detekovatelný
účinek na clearance fenazonu.