Zetovar

srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů
(ženy: přibližně o 20 % vyšší, pokud jde o Cmax a přibližně o 10 % nižší, pokud jde o AUC).
Tyto rozdíly neměly žádný klinický význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou
ohledně účinků na lipidy žádné klinicky významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1BAtorvastatin
Jaterní příjem všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v
genu kódujícím OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC), než u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je
také možný geneticky narušený jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky pro účinnost
nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace

20
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly
podávány dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné
hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném
používání ezetimibu nelze vyloučit. Dlouhodobé zkoušky kanceroogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib nemá žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Atorvastatin
Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní
potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky u
myší (vedoucí k 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)
vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z
experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou
ovlivnit vývoj embryí a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na
fertilitu a nebyl teratogenní, nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků
pozorována fetální toxicita. Vývoj potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým
dávkám atorvastatinu zpomalen a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy
placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné
koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka, není
známo.

Ezetimib a společně podaný statin
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly
výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických
studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici
dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek
hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity). V řadě
analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní. Ezetimib
neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů
nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků,
jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.