Sixmo

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, léčiva k terapii závislosti na opioidech,
ATC kód: N07BC
Mechanismus účinku

Buprenorfin je částečný opioidní agonista/antagonista, který se váže na receptory typu μ vlastnostem působícím na receptory typu μ a v průběhu delšího období minimalizuje potřebu použití
jiných opioidů.
Během klinických farmakologických studií u pacientů závislých na opioidech vykázal buprenorfin
stropní účinky na řadu farmakodynamických a bezpečnostních parametrů. V důsledku svých
charakteristik částečného agonisty/antagonisty má relativně široké terapeutické okno, což zmírňuje
supresi kardiovaskulárních a respiračních funkcí.

Klinická účinnost a bezpečnost implantátů Sixmo

Bezpečnost a účinnost implantátů Sixmo byla hodnocena ve 3 dvojitě zaslepených klinických studiích
fáze 3, v nichž bylo implantáty Sixmo po dobu až 6 měsíců 309 pacientů. Z těchto 309 pacientů bylo 107 pacientů léčeno po dobu dalších 6 měsíců
v prodloužených studiích
Průkaz účinnosti vychází primárně ze studie PRO-814, randomizované, dvojitě zaslepené a aktivním
přípravkem kontrolované studie fáze 3 u dospělých pacientů, kteří splnili kritéria diagnostiky poruch
osobnosti DSM-IV-TR ve vztahu k závislosti na opioidech a kteří byli klinicky stabilizováni na
sublingválně podávaném buprenorfinu. V této studii přibližně 75 % pacientů hlásilo, že jejich
primárně zneužívaným opioidem jsou opioidy na předpis, a 21 % pacientů uvedlo jako primárně
zneužívaný opioid heroin. Implantáty byly zavedeny na dobu 24 týdnů. V této studii bylo 84 pacientů
zařazeno do skupiny s implantáty Sixmo a 89 pacientů do skupiny se sublingválním podáváním
buprenorfinu; medián věku 64maskované studii byli pacienti udržovaní na dávkách sublingválně podávaného buprenorfinu ve výši
mg/den nebo méně převedeni na 4 implantáty Sixmo na sublingválně podávaný buprenorfin v dávce 8 mg/den nebo méně Primárním cílovým parametrem byl podíl respondérů definovaný jako pacienti, u nichž bylo na
základě kombinace výsledků testů moči a výsledků hlášených samotným pacientem prokázáno ne více
než 2měsíční pokládán za klinicky relevantní. Bylo prokázáno, že implantáty Sixmo byly ve vztahu k sublingválně
podávanému buprenorfinu non-inferiorní – podíl respondérů byl ve skupině se sublingválně
podávaným buprenorfinem 87,6 % a ve skupině s implantáty Sixmo 96,4 %. Kromě toho byla po
stanovení non-inferiority hodnocena a stanovena superiorita implantátů Sixmo ve vztahu
k sublingválně podávanému buprenorfinu u pacientů s implantáty Sixmo a 94,4 % u pacientů se sublingválně podávaným buprenorfinem, kteří
studii dokončili.
Podpůrné údaje o účinnosti a FK parametrech přinesly dvě dodatečné randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 dospělí pacienti závislí na opioidech, kteří dosud nepoužívali buprenorfin, léčeni po dobu 24 týdnů
implantáty Sixmo nebo 4 implantáty s placebem. Pacientům, u nichž nebyla léčba 4 implantáty
dostatečná, bylo možno zavést pátý implantát. Součástí studie PRO-806 bylo rameno s nezaslepeně
podávaným srovnávacím přípravkem – sublingválně podávaným buprenorfinem Pacientům ve všech skupinách bylo umožněno, aby podle předem stanovených kritérií za účelem
kontroly případných symptomů z vysazení/touhy po návykové látce sublingválně užívali doplňkový
buprenorfin.
Charakteristiky pacientů zařazených do těchto studií jsou uvedeny níže.

Tabulka 2: Charakteristiky pacientů ve studiích PRO-805 a PRO- Studie PRO-805 Studie PRO- Sixmo
n = Placebo
n = Sixmo
n = Placebo
n = Sublingválně
خي瀀潤慮
扵灲Medián věku
⠀牯穭敺33 Primární
zneužívaný opioid,
n
Heroin 69 Opioidy na
předpis
39 * U 1 pacienta
Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla kumulativní distribuční funkce
nezákonně používané opioidy rozboru a hlášení o používání opioidů podávaných samotným pacientemVe studii PRO-805 byla primárním cílovým parametrem hodnota CDF u procentuálního podílu vzorků
moči, jež byly v 1. až 16. týdnu negativní na nezákonně používané opioidy; hodnota CDF v 17.
až 24. týdnu byla hodnocena jako sekundární cílový parametr.

Tabulka 3: Procentuální podíl vzorků moči negativních na opioidy v 1. až 16. týdnu a v 17.
až 24. týdnu, studie PRO-805 Procentuální podíl
negativních výsledků
Sixmo
n = Placebo
n = 1. až 16. týden
Průměr IS průměru䴀敤17. až 24. týden
Průměr IS průměru䴀敤䥓
Při analýze CDF
Obrázek 1: Kumulativní distribuční funkce procentuálního podílu vzorků moči negativních na
opioidy v 1.–16. týdnu, studie PRO-805
ITT = léčebný záměr Buprenorfin nebyl do toxikologických vyšetření moči zařazen.

Pro studii PRO-806 byly stanoveny dva koprimární cílové parametry, jimiž byla hodnota CDF
u procentuálního podílu vzorků moči, jež byly u skupin s implantáty Sixmo a placebem v 1.
až 24. týdnu negativní na nezákonně používané opioidy u procentuálního podílu vzorků moči, jež byly u skupin s implantáty Sixmo a placebem v 1.
až 24. týdnu negativní na nezákonně používané opioidy s imputací údajů vycházející z hlášení
o nezákonném používání drog uvedených samotnými pacienty
Tabulka 4: Procentuální podíl vzorků moči negativních na opioidy v 1. až 24. týdnu,
studie PRO-806 Procentuální podíl
negativních výsledků
Sixmo
n = Placebo
n = Sublingválně
خي瀀潤慮
扵灲Průměr IS průměru 25,33; 37,09 8,27; 18,55 27,33; 39,Medián IS = interval spolehlivosti, ITT = léčebný záměr
Při analýze CDF druhy léčby
Procentuální podíl pacientů

Procentuální podíl vzorků moči negativních na opioidy v 1.-16. týdnu
LéčbaObrázek 2: Kumulativní distribuční funkce procentuálního podílu vzorků moči negativních na
opioidy v 1.–24. týdnu

ITT = léčebný záměr Buprenorfin nebyl do toxikologických vyšetření moči zařazen.

Výsledné hodnoty CDF pro 2. koprimární cílový parametr byly v podstatě stejné jako pro 1. cílový
parametr Klíčovým sekundárním cílovým parametrem ve studii PRO-806 byl rozdíl v podílu vzorků moči, které
byly v průběhu 24 týdnů u skupiny s implantáty Sixmo ve srovnání se skupinou se sublingválně
podávaným buprenorfinem negativní na opioidy. Navzdory zařazení ramena s nezaslepeně podávaným
srovnávacím přípravkem je tento cílový parametr pokládán za robustní, neboť vychází
z toxikologického rozboru moči. V této analýze byl procentuální podíl vzorků moči negativních na
opioidy ve skupině se sublingválně podávaným buprenorfinem velmi podobný výsledkům ve skupině
s implantáty Sixmo sublingválně podávaným buprenorfinem.
Ve studiích PRO-805 a PRO-806 bylo u 62,0 % a 39,5 % subjektů léčených implantáty Sixmo nutné
doplňkové sublingvální podávání buprenorfinu. Průměrná týdenní dávka u subjektů s implantáty
Sixmo ve studiích PRO-805 a PRO-806 byla 5,16 mg a 3,16 mg; průměrný počet dní používání za
týden byl relativně nízký vyžadujících doplňkové sublingvální podávání buprenorfinu výrazně vyšší ve skupině s placebem než
ve skupině s implantáty Sixmo týden ve studii PRO-805 a průměrným počtem 1,27 dní používání za týden ve studii PRO-806Retence v léčbě byla ve skupině s implantáty Sixmo vysoká – šlo o 65,7 %, resp. 64,0 % pacientů,
kteří dokončili studie PRO-805 a PRO-806.
Většina pacientů pacientů bylo nutné dávku zvýšit zavedením pátého implantátu.

U podskupiny pacientů se implantáty Sixmo během vyjmutí poškodily. Míra poškození se snížila ve
studiích, v nichž se uplatnila stávající technika a školení. Obecně nepokládal zkoušející poškození
implantátu za aspekt ohrožující bezpečnost subjektu.

Procentuální podíl pacientů

Procentuální podíl vzorků moči negativních na opioidy v 1.-24. týdnu
LéčbaTabulka 5: Poškození implantátů ve dvojitě zaslepených studiích fáze 3 s implantáty Sixmo
Stávající technika a školení
PRO-806 PRO-811 PRO-Sixmo
n = Sixmo
n = Sixmo
n = Počet implantátůPočet s poškozenýmimplantátem 42 n = počet pacientů s dostupnými údaji

Neeuropoidní populace

Klinické zkušenosti s implantáty Sixmo jsou v současné době u neeuropoidních pacientů omezené.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s implantáty Sixmo u všech podskupin pediatrické populace k udržovací léčbě závislosti na opioidech