PERJETA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perjeta 420 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička se 14 ml koncentrátu obsahuje pertuzumabum 420 mg o koncentraci
30 mg/ml.
Po naředění obsahuje jeden mililitr roztoku přibližně 3,02 mg pertuzumabu pro úvodní dávku a
přibližně 1,59 mg pertuzumabu pro udržovací dávku
Pertuzumabum je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 produkovaná savčími buňkami

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá až slabě opalizující, bezbarvá až světle žlutá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Časný karcinom prsu
Přípravek Perjeta je indikován k použití v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií:
• k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním, lokálně pokročilým,
inflamatorním nebo časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence • k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu
s vysokým rizikem rekurence
Metastazující karcinom prsu
Přípravek Perjeta je indikován k použití v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých
pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem
prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastazující onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Perjeta musí být zahájena pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s podáváním cytostatik. Přípravek Perjeta má být podáván zdravotnickým pracovníkem připraveným
řešit anafylaxi a v zařízení, kde je okamžitě k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci.

Dávkování
Pacienti léčení přípravkem Perjeta musí mít HER2-pozitivní nádor s HER2 pozitivitou definovanou
jako skóre 3+ při imunohistochemickém hybridizací Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být hodnocení provedeno ve
specializované laboratoři, ve které lze zaručit validaci postupů při testování. Úplný návod o provádění
a hodnocení testu naleznete v příbalové informaci validované soupravy pro hodnocení HER2.

Doporučená úvodní dávka pertuzumabu je 840 mg podaná v intravenózní infuzi trvající 60 minut
následovaná každé 3 týdny udržovací dávkou 420 mg podávanou po dobu 30 až 60 minut. Po
dokončení každé infuze je doporučeno období sledování 30 – 60 minut. Období sledování má být
dokončeno před jakoukoliv následnou infuzí trastuzumabu nebo chemoterapie
Přípravek Perjeta a trastuzumab mají být podávány postupně a nesmí se mísit ve stejném infuzním
vaku. Přípravek Perjeta a trastuzumab lze podávat v libovolném pořadí. Při podávání s přípravkem
Perjeta je doporučeno dodržovat třítýdenní režim pro trastuzumab, který může být podán buď jako:
• intravenózní infuze s úvodní dávkou trastuzumabu 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovanou
udržovací dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny,
nebo jako
• subkutánní injekce trastuzumabu ve fixní dávce tělesnou hmotnost pacienta.

Při podávání pacientům léčeným taxany mají být přípravek Perjeta a trastuzumab podány před
taxanem.

Při podávání s přípravkem Perjeta lze začít s dávkou docetaxelu 75 mg/m2, kterou lze následně zvýšit
na 100 mg/m2 podle zvoleného režimu a snášenlivosti počáteční dávky. Druhou možností je podávání
docetaxelu v dávce 100 mg/m2 v třítýdenním schématu od zahájení léčby, opět v závislosti na
zvoleném režimu. Při použití režimu s karboplatinou je doporučovaná dávka docetaxelu 75 mg/m2 po
celou dobu léčby doporučovaná dávka paklitaxelu 80 mg/m2 jednou týdně po dobu 12 týdenních cyklů.
Při podávání pacientům léčeným režimy s antracykliny mají být přípravek Perjeta a trastuzumab
podány po dokončení celého režimu s antracyklinem
Metastazující karcinom prsu

Přípravek Perjeta má být podáván v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Léčba přípravkem
Perjeta a trastuzumabem může pokračovat do progrese nemoci nebo do nepřijatelné toxicity i po
ukončení léčby docetaxelem.

Časný karcinom prsu

Při neoadjuvantní léčbě má být přípravek Perjeta podáván ve třech až šesti cyklech v kombinaci
s trastuzumabem a chemoterapií jako součást kompletního léčebného režimu časného karcinomu prsu

Při adjuvantní léčbě má být přípravek Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem po dobu celkem
jednoho roku nastane dříveoperace. Součástí léčby má být standardní chemoterapie obsahující antracykliny a/nebo taxany. Léčba
přípravkem Perjeta a trastuzumabem má být zahájena v den 1 prvního cyklu s taxanem a v podávání se
má pokračovat i v případě ukončení chemoterapie.

Opoždění nebo vynechání dávek

Doporučení v případě opožděných nebo vynechaných dávek naleznete níže v tabulce 1.

Tabulka 1 Doporučení v případě opožděných nebo vynechaných dávek

Doba mezi dvěma
楮< 6 týdnů Pertuzumab má být podán
v dávce 420 mg co
nejdříve. Nečekejte na
další plánovanou dávku.
Poté se vraťte k
původnímu intervalu
podávání.
Trastuzumab má být
podán v dávce 6 mg/kg
co nejdříve. Nečekejte na
další plánovanou dávku.
Poté se vraťte k
původnímu intervalu
podávání.

Fixní dávka 600 mg
trastuzumabu pro
subkutánní podání má
být podána co
nejdříve. Nečekejte na
další plánovanou
dávku.
≥ 6 týdnů㠴楮㐲擡癣trvající přibližně minut, následované
každé 3 týdny udržovací
dávkou 6 mg/kg i. v..

Úprava dávky

Snižování dávky přípravku Perjeta nebo trastuzumabu se nedoporučuje. Podrobnosti týkající se
trastuzumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku
Pacienti mohou pokračovat v léčbě v době reverzibilní myelosuprese navozené chemoterapií, mají
však být v této době pečlivě sledováni pro komplikace neutropenie. Úpravy dávky docetaxelu a jiné
chemoterapie, viz relevantní SPC.

Pokud je ukončena léčba trastuzumabem, má být ukončeno i podávání přípravku Perjeta.

Dysfunkce levé srdeční komory

Podání přípravku Perjeta a trastuzumabu má být odloženo nejméně o 3 týdny při výskytu jakýchkoliv
známek a příznaků podezření na městnavé srdeční selhání městnavé srdeční selhání, má být podávání přípravku Perjeta ukončeno; viz další informace
v bodě 4.4
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu

Pacienti mají mít před léčbou ejekční frakci levé komory trastuzumab mají být vysazeny na dobu nejméně 3 týdnů v případě:

• poklesu LVEF na méně než 40 %

• hodnoty LVEF 40 až 45 % a současného poklesu o ≥ 10 procentních bodů pod hodnotu před
léčbou.

Podávání přípravku Perjeta a trastuzumabu může být znovu zahájeno, pokud dojde k úpravě hodnoty
LVEF na > 45 % nebo na 40 až 45 % s rozdílem < 10 procentních bodů vůči hodnotám před léčbou.

Pacienti s časným karcinomem prsu

Pacienti mají mít před léčbou LVEF ≥ 55 % obsahující antracyklinyv případě:

• poklesu LVEF na méně než 50 % a současného poklesu o ≥ 10 procentních bodů pod hodnoty
před léčbou.

Podávání přípravku Perjeta a trastuzumabu může být znovu zahájeno, pokud dojde k úpravě hodnoty
LVEF na ≥ 50 % nebo na rozdíl < 10 procentních bodů vůči hodnotám před léčbou.

Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti přípravku Perjeta mezi staršími pacienty ve
věku ≥ 65 let a < 65 let. U starších pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky. U pacientů ve
věku > 75 let jsou k dispozici omezené údaje. Zhodnocení bezpečnosti přípravku Perjeta u starších
pacientů viz bod 4.8.

Porucha renálních funkcí
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou renálních funkcí není nutná úprava dávky
pertuzumabu. U pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí nelze stanovit žádná doporučení týkající
se dávkování, protože jsou k dispozici jen omezené farmakokinetické údaje
Porucha jaterních funkcí
Bezpečnost a účinnost přípravku Perjeta nebyla u pacientů s poruchou jaterních funkcí hodnocena.
Nelze stanovit žádná specifická doporučení týkající se dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Perjeta u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Použití přípravku Perjeta u pediatrické populace v indikaci karcinom prsu není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Perjeta se podává v intravenózní infuzi. Nesmí se podávat jako intravenózní bolus. Návod k
naředění přípravku Perjeta před jeho podáním je uveden v bodech 6.2 a 6.6.

Při úvodní dávce se doporučuje trvání infuze 60 minut. Pokud je první infuze dobře snášena, mohou
být následné infuze podávány po dobu 30 minut až 60 minut
Reakce na infuzi

Pokud u pacienta dojde k reakci na infuzi, má být infuze zpomalena nebo přerušena Infuzi lze znovu zahájit po ústupu příznaků. Léčba zahrnující podání kyslíku, beta agonisty,
antihistaminika, rychlé intravenózní podání tekutin a antipyretika může také napomoci ke zmírnění
příznaků.

Hypersenzitivní reakce/anafylaxe

V případě reakce stupně 4 dle NCI CTCAE respirační tísně u pacienta je nutno infuzi okamžitě a trvale ukončit

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Dysfunkce levé srdeční komory
Při použití léčivých přípravků blokujících aktivitu HER2, včetně přípravku Perjeta, byl hlášen pokles
LVEF. Incidence symptomatické systolické dysfunkce levé komory srdeční srdce]chemoterapií ve srovnání s trastuzumabem a chemoterapií. Pacienti po předchozí léčbě antracyklinem
nebo předchozí radioterapii oblasti hrudníku mohou mít zvýšené riziko poklesu LVEF. Většina
případů symptomatického srdečního selhání byla hlášena při adjuvantní léčbě pacientů léčených
antracyklinovou chemoterapií
Přípravek Perjeta nebyl hodnocen u pacientů s hodnotou ejekční frakce levé srdeční komory < 50 %
před léčbou, s anamnézou městnavého srdečního selhání, s poklesem ejekční frakce levé srdeční
komory na < 50 % během předchozí adjuvantní léčby trastuzumabem nebo u pacientů se stavy, které
mohou negativně ovlivnit činnost levé srdeční komory, jako jsou nekontrolovaná hypertenze, nedávný
infarkt myokardu, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo předchozí kumulativní expozice
antracyklinům odpovídající > 360 mg/m2 doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu.

Vyšetřete ejekční frakci levé srdeční komory před zahájením léčby přípravkem Perjeta a
v pravidelných intervalech v průběhu léčby přípravkem Perjeta léčby a každých 12 týdnů při adjuvantní léčbě a u metastazujícího onemocněníhodnota ejekční frakce levé srdeční komory je v mezích normálních hodnot. Pokud dojde k poklesu
ejekční frakce levé srdeční komory, jak je uvedeno v bodě 4.2, nebo dojde k dalšímu poklesu hodnot
ejekční frakce levé srdeční komory při následném vyšetření, je nutno silně zvažovat ukončení léčby
přípravkem Perjeta a trastuzumabem, pokud prospěch u daného pacienta není považován za
převažující nad riziky.

Před použitím přípravku Perjeta s antracykliny má být pečlivě zváženo a vyhodnoceno kardiální riziko
v závislosti na potřebě léčby individuálního pacienta. Na základě farmakologických účinků anti-HERpřípravků a antracyklinů lze očekávat zvýšené riziko kardiotoxicity při souběžném užívání přípravku
Perjeta a antracyklinů než při následném užívání.

Následné užívání přípravku Perjeta nebo doxorubicinu v rámci mnoha režimů obsahujících antracykliny hodnotily studie APHINITY a
BERENICE. Údaje o bezpečnosti souběžného užívání přípravku Perjeta a antracyklinu jsou ale pouze
omezené. Ve studii TRYPHAENA byl přípravek Perjeta podáván souběžně s epirubicinem v rámci
režimu FEC bez předchozí chemoterapie, kteří dostávali nízké kumulativní dávky epirubicinu Kardiální bezpečnost v této studii byla podobná jako u pacientů léčených ve stejném režimu, ale
s následným podáváním přípravku Perjeta
Reakce na infuzi

Podání přípravku Perjeta bylo spojeno s reakcemi na infuzi včetně příhod končící úmrtím 4.8během podávání a po dobu 30 – 60 minut po dalších infuzích přípravku Perjeta. Při významných
projevech reakce na infuzi má být infuze zpomalena nebo přerušena a podána vhodná léčba. Pacienty
je nutno vyšetřit a pečlivě sledovat až do úplného odeznění známek a příznaků. U pacientů se
závažnými infuzními reakcemi má být zváženo trvalé přerušení. Klinické vyhodnocení má být
provedeno na základě závažnosti probíhající reakce a odpovědi na podanou léčbu nežádoucího účinku

Hypersenzitivní reakce/anafylaxe

Pacienti mají být pečlivě sledováni pro případ výskytu hypersenzitivních reakcí. U přípravku Perjeta
byla pozorována závažná hypersenzitivita, včetně anafylaxe a příhod končící úmrtím K dispozici pro okamžité použití mají být léčivé přípravky k léčbě těchto reakcí, stejně tak vybavení
pro první pomoc. V případě hypersenzitivní reakce stupně 4 dle NCI-CTCAE bronchospasmu nebo syndromu akutní respirační tísně musí být léčba přípravkem Perjeta trvale
ukončena
Febrilní neutropenie

Pacienti léčení přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem mají vyšší riziko febrilní
neutropenie než pacienti léčení placebem, trastuzumabem a docetaxelem, zejména v průběhu prvních
cyklů léčby hodnoty počtu neutrofilů podobné u pacientů léčených přípravkem Perjeta i u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Vyšší incidence febrilní neutropenie u pacientů léčených přípravkem Perjeta
souvisela s vyšší incidencí mukozitidy a průjmů u těchto pacientů. Má být zvážena symptomatická
léčba mukozitidy a průjmu. Nebyly hlášeny žádné příhody febrilní neutropenie po ukončení léčby
docetaxelem.

Průjem

Přípravek Perjeta může vyvolat těžký průjem. Průjem je nejčastější při souběžném podávání taxanů.
Starší pacienti postupujte podle běžné praxe a doporučení. Doporučuje se zvážit časné nasazení loperamidu, doplnění
tekutin a elektrolytů, zejména u starších pacientů a v případě těžkého nebo déletrvajícího průjmu.
Pokud nedojde ke zlepšení stavu pacienta, má být zváženo přerušení léčby pertuzumabem. V případě,
že průjem je již pod kontrolou, může být léčba pertuzumabem obnovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V sub-studii randomizované pivotní studie CLEOPATRA u metastazujícího karcinomu prsu nebyly u
37 pacientů pozorovány farmakokinetické interakce mezi pertuzumabem a trastuzumabem nebo mezi
pertuzumabem a docetaxelem. Dále nebyly v populační farmakokinetické analýze pozorovány známky
mezilékových interakcí mezi pertuzumabem a trastuzumabem nebo mezi pertuzumabem a
docetaxelem. Tato nepřítomnost mezilékových interakcí byla potvrzena farmakokinetickými údaji z
klinických studií NEOSPHERE a APHINITY.

V pěti studiích byl hodnocen vliv pertuzumabu na farmakokinetiku souběžně podávaných
cytotoxických přípravků, docetaxelu, paklitaxelu, gemcitabinu, kapecitabinu, karboplatiny a
erlotinibu. Nebyly zjištěny žádné známky jakékoli farmakokinetické interakce mezi pertuzumabem a
kterýmkoli z těchto přípravků. Farmakokinetika pertuzumabu byla v těchto studiích srovnatelná
s farmakokinetikou ve studiích s monoterapií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Perjeta a 6 měsíců po poslední dávce
pertuzumabu používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání pertuzumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu Podávání přípravku Perjeta se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.

Kojení

Protože lidský IgG je vylučován do lidského mateřského mléka a protože možnosti vstřebávání a
škodlivosti pro dítě nejsou známy, má být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo ukončit léčbu na
základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Perjeta pro matku bod 5.2
Fertilita

Nebyly provedeny studie specificky hodnotící vliv pertuzumabu na fertilitu zvířat. Ve studiích toxicity
s opakovanou dávkou u makaka jávského nebylo možné učinit žádné konečné závěry, pokud jde o
nežádoucí účinek na samčí reprodukčníí orgány. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u
pohlavně zralých samic makaka jávského vystavených pertuzumabu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě hlášených nežádoucích účinků přípravek Perjeta má malý vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Perjeta se může vyskytnout závrať Pacientům s reakcemi na infuzi má být doporučeno, aby neřídili a neobsluhovali stroje až do úplného
odeznění příznaků.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Perjeta byla hodnocena u více než 6 000 pacientů v klinických hodnoceních
fáze I, II a III u pacientů s různými zhoubnými nádory a léčenými převážně přípravkem Perjeta
v kombinaci s dalšími cytostatiky. K těmto studiím patřily pivotní studie CLEOPATRA NEOSPHERE Bezpečnost přípravku Perjeta byla obecně konzistentní v rámci studií, ačkoliv incidence a nejčastější
nežádoucí účinky se lišily v závislosti na tom, zda byl přípravek Perjeta podáván jako monoterapie
nebo v kombinaci s jinými cytostatiky.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky ve skupinách pacientů léčených přípravkem Perjeta
v následujících pivotních klinických hodnoceních:
• CLEOPATRA, ve které byl přípravek Perjeta podáván v kombinaci s docetaxelem a
trastuzumabem pacientům s metastazujícím karcinomem prsu • NEOSPHERE k neoadjuvantní léčbě v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií pacientům s lokálně
pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu
• APHINITY, ve které byl přípravek Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem a
antracyklinovou nebo neantracyklinovou chemoterapií zahrnující taxany pacientům s časným
karcinomem prsu
Tabulka 2 dále zahrnuje nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Protože byl přípravek
Perjeta v těchto studiích používán v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií, je obtížné stanovit
kauzální souvislost nežádoucí příhody s jednotlivými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností:
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
V každé skupině četností a tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle
klesající závažnosti.

Nejčastějšími nežádoucími účinky únava, neutropenie a zvracení. Nejčastějšími NCI-CTCAE byly neutropenie a febrilní neutropenie.

Tabulka 2 Souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Perjeta v klinických
studiích^ a nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh†

Třídy orgánových systémů Velmi časté

Časté

Méně časté


Vzácné
Infekce a infestace Nazofaryngitida Paronychium
Infekce horních dýchacích
cest


Poruchy krve a lymfatického
systému
Febrilní neutropenie*
Neutropenie
Leukopenie
Anémie

Poruchy imunitního systému Reakce na infuzi°°, * Hypersenzitivita°, *
Léková hypersenzitivita°, *

Anafylaktická
reakce°, *
Syndrom uvolňování
cytokinů°°
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť k䉯Závratě
Parestezie




Poruchy oka Zvýšená tvorba slz
Srdeční poruchy歯 
Městnavé 
䌀癮⁰潲畣栀剥䔀瀀onemocnění
Pleurální výpotek


Gastrointestinální poruchy Průjem 
一慵穥Bolest břicha


Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Alopecie
Vyrážka
Onemocnění nehtů
Pruritus
Suchá kůže


Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Myalgie
Artralgie
Bolest v končetinách


Třídy orgánových systémů Velmi časté

Časté

Méně časté


Vzácné
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Zánět sliznice 
�湡癡 
Třesavka  
䉯䔀搀 
^Tabulka 2 ukazuje souhrnné údaje z celé doby léčby ve studii CLEOPATRA počtu cyklů přípravku Perjeta byl 24cyklů přípravku Perjeta byl 4, ve všech léčebných ramenechPerjeta byl 3-6 v jednotlivých léčebných ramenechcyklů přípravku Perjeta byl 18
* Byly hlášeny nežádoucí účinky končící úmrtím.
** Pro celkovou dobu léčby ve všech čtyřech studiích. Incidence dysfunkce levé komory srdeční a městnavého
srdečního selhání vychází z preferovaných termínů MedDRA hlášených v jednotlivých studiích.
° Hypersenzitivní/anafylaktická reakce dle skupiny termínů.
°° Reakce na infuzi zahrnuje škálu příhod ve stejném časovém období, viz níže „Popis vybraných nežádoucích
účinků“.
† Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dysfunkce levé srdeční komory V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu, byl výskyt dysfunkce levé srdeční
komory během léčby ve studii vyšší ve skupině léčené placebem přípravkem Perjeta skupině léčené přípravkem Perjeta přípravkem Perjeta
V klinické studii neoadjuvantní léčby NEOSPHERE, ve které byl pacientům podáván přípravek
Perjeta ve 4 cyklech jako neoadjuvantní léčba, byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory doby léčbyv porovnání se skupinou léčenou trastuzumabem a docetaxelem přípravkem Perjeta a trastuzumabem se vyskytl pouze jeden případ symptomatické dysfunkce levé
srdeční komory.

V klinické studii neoadjuvantní léčby TRYPHAENA byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory
docetaxel; 9,3 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta plus trastuzumab a docetaxel následně po
režimu FEC; a 6,6 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta v kombinaci s režimem TCH karboplatina a trastuzumabselhávánírežimu FEC komory v průběhu léčby režimem FEC před podáním přípravku Perjeta plus trastuzumab a docetaxela také 1,3 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta v kombinaci s režimem TCH. U žádného pacienta
ze skupiny léčené přípravkem Perjeta plus trastuzumab a FEC s následným podáním přípravku Perjeta
plus trastuzumab a docetaxel se nevyskytla symptomatická dysfunkce levé srdeční komory.

V neoadjuvantním období studie BERENICE byl výskyt symptomatické dysfunkce levé srdeční
komory třídy III/IV podle klasifikace NYHA v. 4přípravkem Perjeta plus trastuzumab a paklitaxel. Ve skupině s režimem FEC následovaným
přípravkem Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem nedošlo k výskytu symptomatické
dysfunkce levé srdeční komory u žádného z pacientů srdeční komory AC v dose-dense režimu následovaným přípravkem Perjeta plus trastuzumab a paklitaxel a 3,5 % ve
skupině s režimem FEC následovaným přípravkem Perjeta plus trastuzumab a docetaxel.

Ve studii APHINITY byla incidence symptomatického srdečního selhání klasifikace NYHA< 50 % menší než 1 % placeboPerjeta a 57,1 % pacientů užívajících placebo uzdravilo LVEF vyšší než 50 %antracyklinem. Asymptomatický nebo mírně symptomatický LVEF nejméně o 10 procentních bodů oproti výchozí hodnotě a na < 50 % byl hlášen u 2,7 % pacientů
léčených přípravkem Perjeta a u 2,8 % pacientů užívajících placebo, z nichž se ke dni uzávěrky dat
uzdravilo 79,7 % pacientů léčených přípravkem Perjeta a 80,6 % pacientů užívajících placebo.

Reakce na infuzi
V pivotních studiích byla reakce na infuzi definována jako jakákoli příhoda hlášená jako
hypersenzitivita, anafylaktická reakce, akutní reakce na infuzi nebo syndrom uvolňování cytokinů,
která se projevila během infuze nebo téhož dne. V pivotní studii CLEOPATRA byla úvodní dávka
přípravku Perjeta podána den před trastuzumabem a docetaxelem, aby bylo možno vyhodnotit reakce
související s přípravkem Perjeta. První den, kdy byl podáván pouze přípravek Perjeta, byla celková
frekvence reakcí na infuzi 9,8 % ve skupině s placebem a 13,2 % ve skupině léčené přípravkem
Perjeta. Většina reakcí na infuzi byla mírného nebo středně závažného stupně. Nejčastějšími reakcemi
na infuzi astenie, hypersenzitivita a zvracení.

Ve druhém cyklu, v němž byly podány všechny léčivé přípravky ve stejný den, byly nejčastější reakce
na infuzi ve skupině léčené přípravkem Perjeta myalgie a zvracení
Ve studiích neoadjuvantní a adjuvantní léčby byl ve všech cyklech přípravek Perjeta podáván ve
stejný den jako ostatní léčivé přípravky ve studii. Reakce na infuzi se vyskytly u 18,6 % až 25,0 %
pacientů v první den podání přípravku Perjeta závažnost příhod byly v souladu s reakcemi na infuzi pozorovanými ve studii CLEOPATRA v
cyklech, kdy byl přípravek Perjeta podáván ve stejný den jako trastuzumab a docetaxel, a většina
reakcí byla mírná až středně závažná.

Hypersenzitivní reakce/anafylaxe
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byla celková frekvence příhod
hypersenzitivity/anafylaxe hlášených řešiteli během celého období léčby 9,3 % ve skupině s placebem
a 11,3 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta, z toho se ve 2,5 % respektive ve 2,0 % jednalo o
příhody stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE. V souhrnu, příhody popisované řešiteli jako anafylaxe se
projevily u 2 pacientů ve skupině s placebem a u 4 pacientů ve skupině léčené přípravkem Perjeta bod 4.4
V souhrnu byla většina hypersenzitivních reakcí mírného nebo středně závažného stupně a při léčbě
tyto reakce ustoupily. Na základě modifikací léčby ve studii byla většina reakcí hodnocena jako
související s infuzemi docetaxelu.

Ve studiích neoadjuvantní a adjuvantní léčby byly příhody hypersenzitivity/anafylaxe v souladu
s příhodami pozorovanými ve studii CLEOPATRA. Ve studii NEOSPHERE se u dvou pacientů ve
skupině léčené přípravkem Perjeta a docetaxelem vyskytla anafylaxe. Ve studiích TRYPHAENA a
APHINITY byla celková frekvence hypersenzitivity/anafylaxe vyšší u skupiny léčené přípravkem
Perjeta a TCH CTCAE.

Febrilní neutropenie
V pivotní studii CLEOPATRA měla většina pacientů v obou léčebných skupinách nejméně jednu
leukopenickou příhodu skupině s placebemvyskytla u 13,7 % pacientů léčených přípravkem Perjeta a u 7,6 % pacientů, kterým bylo podáváno
placebo. V obou léčebných skupinách byl počet pacientů s febrilní neutropenií nejvyšší v prvním
cyklu léčby a následně postupně klesal. Zvýšená incidence febrilní neutropenie byla pozorována u
asijských pacientů v obou léčebných skupinách ve srovnání s jinými rasami a pacienty z jiných
zeměpisných oblastí. U asijských pacientů byla incidence febrilní neutropenie vyšší ve skupině léčené
přípravkem Perjeta
Ve studii NEOSPHERE se u 8,4 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta, trastuzumab
a docetaxel vyskytla febrilní neutropenie, v porovnání se 7,5 % pacientů léčených trastuzumabem a
docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se febrilní neutropenie vyskytla u 17,1 % pacientů léčených
neoadjuvantně přípravkem Perjeta + TCH a u 9,3 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem
Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. Ve studii TRYPHAENA byl výskyt
febrilní neutropenie vyšší u pacientů, kterým byl podán přípravek Perjeta v šesti cyklech v porovnání
s pacienty, kterým byl přípravek Perjeta podán ve třech cyklech, nezávisle na podané chemoterapii.
Stejně jako ve studii CLEOPATRA, byl v obou neoadjuvantních studiích pozorován vyšší výskyt
neutropenie a febrilní neutropenie u asijských pacientů v porovnání s dalšími pacienty. Ve studii
NEOSPHERE se febrilní neutropenie vyskytla u 8,3 % asijských pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání se 4,0 % asijských pacientů léčených
neoadjuvantně trastuzumabem a docetaxelem.

Ve studii APHINITY se vyskytla febrilní neutropenie u 12,1 % pacientů léčených přípravkem Perjeta
a u 11,1 % pacientů užívajících placebo. Stejně jako ve studiích CLEOPATRA, TRYPHAENA a
NEOSPHERE byla ve studii APHINITY zjištěna vyšší incidence febrilní neutropenie u asijských
pacientů léčených přípravkem Perjeta ve srovnání s jinými rasami přípravkem Perjeta a 9,9 % pacientů užívajících placebo
Průjem
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu se průjem vyskytl u 68,4 % pacientů
léčených přípravkem Perjeta a u 48,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo Většina příhod byla mírného až středně závažného stupně a objevovala se v několika prvních cyklech
léčby. Incidence průjmu stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE byla 9,3 % u pacientů léčených přípravkem
Perjeta a 5,1 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Střední doba trvání nejdelší epizody bylo
18 dní u pacientů léčených přípravkem Perjeta a 8 dní u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Příhody průjmu dobře reagovaly na proaktivní opatření za použití protiprůjmových léků.

Ve studii NEOSPHERE se vyskytl průjem u 45,8 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem
Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 33,6 % pacientů léčených trastuzumabem a
docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se průjem vyskytl u 72,3 % pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta + TCH a u 61,4 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta,
trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. V obou studiích byly příhody mírné až
středně závažné.

Ve studii APHINITY byla hlášena vyšší incidence průjmu v ramenu léčeném přípravkem Perjeta
pacientů v ramenu s přípravkem Perjeta vs. 3,7 % v ramenu s placebem. Závažnost většiny hlášených
příhod byla stupně 1 nebo 2. Nejvyšší incidence průjmu cílené terapie + taxanové chemoterapie pacientů v ramenu s placebemse u 18,1 % pacientů v ramenu s přípravkem Perjeta vs. 9,2 % pacientů v ramenu s placebem v období
s cílenou léčbou po chemoterapii.

Vyrážka
V pivotní studii CLEOPATRA u metastazujícího karcinomu prsu se vyrážka objevila u 51,7 %
pacientů léčených přípravkem Perjeta ve srovnání s 38,9 % pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, objevily se v prvních 2 cyklech a odpověděly na standardní
léčbu, jako je topická nebo perorální léčba akné.

Ve studii NEOSPHERE se vyrážka vyskytla u 40,2 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem
Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 29,0 % pacientů léčených trastuzumabem a
docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se vyrážka vyskytla u 36,8 % pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta + TCH a u 20,0 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta,
trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. Výskyt vyrážky byl vyšší u pacientů, kterým
byl přípravek Perjeta podáván v šesti cyklech, v porovnání s pacienty, kterým byl přípravek Perjeta
podáván ve třech cyklech, nezávisle na podané chemoterapii.

Ve studii APHINITY se vyskytla vyrážka u 25,8 % v ramenu s přípravkem Perjeta vs. 20,3 % pacientů
v ramenu s placebem. Závažnost většiny příhod s vyrážkou byla stupně 1 nebo 2.

Laboratorní abnormality
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byla incidence neutropenie stupně 3 až
dle NCI-CTCAE v.3 ve dvou léčebných skupinách vyvážená přípravkem Perjeta a 86,6 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, a to včetně 60,7 % respektive
64,8 % neutropenie stupně 4
Ve studii NEOSPHERE byl výskyt neutropenie stupně 3-4 dle NCI-CTCAE v.3 74,5 % u pacientů
léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 84,5 %
pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem, včetně 50,9 % respektive 60,2 % neutropenie stupně
4. Ve studii TRYPHAENA byl výskyt neutropenie stupně 3-4 dle NCI-CTCAE v.3 85,3 % u pacientů
léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta + TCH a 77,0 % u pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC, včetně 66,7 % respektive
59,5 % neutropenie stupně 4.

Ve studii APHINITY byla incidence neutropenie stupně 3 až 4 podle kritérií NCI-CTCAE v.4 40,6 %
u pacientů léčených přípravkem Perjeta, trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání s 39,1 % pacientů
léčených placebem, trastuzumabem a chemoterapií, včetně 28,3 %, resp. 26,5 % neutropenie stupně 4.

Starší pacienti

Incidence následujících nežádoucích příhod všech stupňů byla nejméně o 5 % vyšší u pacientů ve
věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let: snížená chuť k jídlu, anémie, snížená tělesná
hmotnost, astenie, dysgeuzie, periferní neuropatie, hypomagnezemie a průjem. U pacientů ve
věku > 75 let jsou k dispozici omezené údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka pertuzumabu nebyla stanovena. V klinických studiích nebyly testovány
jednorázové dávky vyšší než 25 mg/kg
V případě předávkování je nutné pacienty pečlivě sledovat na známky nebo příznaky nežádoucích
účinků a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC13

Mechanismus účinku

Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka specificky cílená na
extracelulární dimerizační doménu růstového faktoru členy skupiny HER včetně EGFR, HER3 a HER4. V důsledku toho pertuzumab inhibuje na ligandech
závislou intracelulární signalizaci dvěma hlavními signalizačními drahami: mitogenem aktivovanou
proteinovou kinázou vést k zastavení buněčného růstu a apoptóze. Pertuzumab kromě toho aktivuje na protilátkách závislou
buněčnou cytotoxicitu.

Zatímco samotný pertuzumab inhiboval proliferaci lidských nádorových buněk, kombinace
pertuzumabu s trastuzumabem významně zvýšila protinádorovou aktivitu na modelu s xenoimplantáty
nadměrně exprimujícími HER2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Perjeta u HER2-pozitivního karcinomu prsu je doložena randomizovanou
srovnávací studií fáze III a jednoramennou studií fáze II u metastazujícího karcinomu prsu, dvojicí
randomizovaných studií fáze II neoadjuvantní léčby u časného karcinomu prsu kontrolovanáadjuvantní léčby.

Nadměrná exprese HER2 byla stanovena centrální laboratoří a definována jako skóre 3+ při IHC nebo
poměr amplifikace při ISH ≥ 2,0 v níže uvedených studiích.

Metastazující karcinom prsu

Přípravek Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem

CLEOPATRA klinická studie fáze III provedená u 808 pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně
rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu. Pacienti s klinicky významnými kardiálními
rizikovými faktory nebyli zařazeni s mozkovými metastázami, nejsou k dispozici údaje o účinnosti přípravku Perjeta na mozkové
metastázy. U pacientů s neresekovatelným lokálně rekurentním onemocněním jsou k dispozici velmi
omezené údaje. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě placebem + trastuzumabem +
docetaxelem nebo přípravkem Perjeta + trastuzumabem + docetaxelem.

Přípravek Perjeta a trastuzumab byly podávány ve standardních dávkách v třítýdenním režimu.
Pacienti byli léčeni přípravkem Perjeta a trastuzumabem do progrese nemoci, odvolání souhlasu nebo
nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván v úvodní dávce 75 mg/m2 v intravenózní infuzi každé tři
týdny v nejméně 6 cyklech. Pokud byla úvodní dávka dobře snášena, mohla být podle rozhodnutí
řešitele dávka docetaxelu zvýšena na 100 mg/m2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese survival - PFSdata progrese nemoci nebo úmrtí hodnocení nádoru. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití survival - OSobjektivních odpovědí dotazníků kvality života FACT-B.

Přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině měla onemocnění s pozitivitou hormonálních
receptorů přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině dostala předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní
léčbu. Většina z těchto pacientů dostala předchozí léčbu antracyklinem a 11 % všech pacientů
podstoupilo předchozí léčbu trastuzumabem. Celkem 43 % pacientů v obou léčebných skupinách bylo
léčeno předchozí radioterapii. Střední vstupní hodnota ejekční frakce levé srdeční komory u pacientů
byla 65,0 %
Výsledky účinnosti ve studii CLEOPATRA jsou shrnuty v tabulce 3. Bylo dosaženo statisticky
významného zlepšení nezávisle hodnoceného přežití bez progrese ve skupině léčené přípravkem
Perjeta ve srovnání se skupinou s placebem. Výsledky řešiteli hodnoceného přežití bez progrese byly
podobné jako nezávisle hodnocené přežití bez progrese.

Tabulka 3 Souhrn údajů o účinnosti ve studii CLEOPATRA

Parametr Placebo+
trastuzumab
+ docetaxel
n=Perjeta+
trastuzumab
+ docetaxel
n=Poměr rizik
⠀䡒⠀瀀 
Přežití bez progrese  
⠀cílový parametr účinnosti*

Počet pacientů s příhodou
Medián, měsíce




242 12,



191 18,



0,[0,51 - 0,75]




<0,Celkové přežití – sekundární
cílový parametr účinnosti**

Počet pacientů s příhodou
Medián, měsíce 
 
 
 
 
 
 
ᆭ㠠⠀㐀ㄬ㠠─ 
 
 
〬㘸 
嬰Ⰰ㔀㘀 
 
 
 
〬〰　Výskyt objektivních odpovědí
parametr účinnosti
Počet pacientů s měřitelným
onemocněním
Respondéři***
95% interval spolehlivosti pro
ORR
Úplná odpověď Částečná odpověď Stabilizace nemoci Progrese nemoci


233 [64,1 - 74,2]
14 219 70 28


275 [75,6 - 84,3]
19 256 50 13


Rozdíl ORR:

10,8 %
[4,2 - 17,5]




0,Trvání odpovědi 蘀^
n=
Medián, týdny
95% interval spolehlivosti pro
medián

54,[46 - 64]

87,[71 - 106]

* Primární analýza celkového přežití bez progrese, ukončení sběru údajů dne 13. května 2011.
**Konečná analýza celkového přežití podmíněná počtem dosažených příhod, ukončení sběru údajů dne 11.
února 2014.
*** Pacienti s nejlepší celkovou odpovědí hodnocenou jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď podle
RECIST.
† Hodnoceno u pacientů s nejlepší celkovou odpovědí - úplnou nebo částečnou odpovědí.
^ Výskyt objektivních odpovědí a trvání odpovědi je na základě údajů nezávislého hodnocení nádoru.

Byly pozorovány konzistentní výsledky u předem definovaných podskupin pacientů včetně podskupin
definovaných stratifikačními faktory zeměpisné oblasti a předchozí adjuvantní/neoadjuvantní léčby
nebo de novo metastazujícího karcinomu prsu že u pacientů dříve léčených trastuzumabem bez progrese 0,62 spolehlivosti 0,43 až 0,83
Obrázek 1 Nezávisle hodnocené přežití bez progrese v podskupinách pacientů



Konečná analýza celkového přežití podmíněná počtem dosažených příhod byla provedena po úmrtí
389 pacientů zachován statisticky významný přínos celkového přežití ve prospěch skupiny léčené přípravkem
Perjeta, pozorovaný dříve při průběžné analýze celkového přežití analýzeskupině léčené placebem a 56,5 měsíců ve skupině léčené přípravkem Perjeta 2
Deskriptivní analýza celkového přežití provedená na konci studie po úmrtí 515 pacientů skupině léčené placebem a 235 ve skupině léčené přípravkem Perjetavýznamný přínos celkového přežití ve prospěch skupiny léčené přípravkem Perjeta byl zachován
v průběhu času při mediánu následného sledování 99 měsíců medián doby do úmrtí byl 40,8 měsíce [skupina léčená placebem] oproti 57,1 měsíce [skupina léčená
přípravkem Perjeta]přípravkem Perjeta a 23 % ve skupině léčené placebem.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití podmíněného počtem dosažených příhod


Pla = placebo; Ptz = pertuzumab
Mezi dvěma léčebnými skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v kvalitě života
související se zdravím, která byla hodnocena pomocí skóre FACT-B TOI-PFB.

Další informace z podpůrných klinických studií

BO17929 – jednoramenná studie u metastazujícího karcinomu prsu

BO17929 byla nerandomizovaná studie fáze II u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž
nádory progredovaly v průběhu léčby trastuzumabem. Léčba přípravkem Perjeta a trastuzumabem
vyústila v četnost odpovědí 24,2 % s dalšími 25,8 % pacientů, kteří zaznamenali stabilizaci nemoci
trvající alespoň 6 měsíců, což ukazuje, že přípravek Perjeta je aktivní po progresi na trastuzumabu.

Časný karcinom prsu

Neoadjuvantní léčba

Při neoadjuvantní léčbě jsou lokálně pokročilé nebo inflamatorní karcinomy prsu považovány za
vysoce rizikové bez ohledu na stav hormonálních receptorů. Při hodnocení rizika u časného karcinomu
prsu je nutno brát v úvahu velikost nádoru, stupeň, stav hormonálních receptorů a metastázy v mízních
uzlinách.

Indikace neoadjuvantní léčby karcinomu prsu je podložena důkazy o zvýšení výskytu patologické
úplné odpovědi a trendem k delšímu přežití bez nemoci, na což však nenavazují benefity ve smyslu
dlouhodobých výsledků, například celkové přežití nebo přežití bez nemoci.

NEOSPHERE
NEOSPHERE přípravkem Perjeta, která byla provedena u 417 dospělých pacientek s nově zjištěným časným,
inflamatorním nebo lokálně pokročilým HER2-pozitivním karcinomem prsu cm v průměruPacientky s metastázami, bilaterálním karcinomem prsu, klinicky významnými kardiálními rizikovými
faktory mladší 65 let.

Pacientky byly randomizovány k předoperační léčbě 4 cykly jedním z následujících neoadjuvantních
režimů:

• Trastuzumab plus docetaxel
• Přípravek Perjeta plus trastuzumab a docetaxel
• Přípravek Perjeta plus trastuzumab
• Přípravek Perjeta plus docetaxel.

Randomizace byla stratifikována podle typu karcinomu prsu inflamatorní
Pertuzumab byl podáván intravenózně v úvodní dávce 840 mg, následně 420 mg každé tři týdny.
Trastuzumab byl podáván intravenózně v úvodní dávce 8 mg/kg, následně 6 mg/kg každé tři týdny.
Docetaxel byl podáván intravenózně v úvodní dávce 75 mg/m2, následně 75 mg/m2 nebo 100 mg/m5-fluorouracilu týdny, a trastuzumab byl podáván intravenózně každé tři týdny až do dokončení jednoroční léčby.
Pacientkám, které dostávaly před operací pouze přípravek Perjeta plus trastuzumab, byly následně po
operaci podány FEC i docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo hodnocení četnosti úplné patologické
odpovědi odpovědí, výskyt konzervativních operací prsu přežití bez progrese uzlin
Demografické hodnoty byly dobře vyváženy vše byly pacientky - ženy. Celkem 7 % pacientek mělo inflamatorní karcinom prsu, 32 % lokálně
pokročilý karcinom prsu a 61 % operabilní karcinom prsu. Přibližně polovina pacientek v každé
léčebné skupině měla hormonálně pozitivní onemocnění pozitivní
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. U pacientek léčených přípravkem Perjeta plus
trastuzumabem + docetaxelem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení výskytu pCR ve srovnání s pacientkami, které dostávaly trastuzumab a docetaxel 0,0141rozdíl v četnosti pCR promítne do klinicky významných rozdílů při hodnocení dlouhodobé účinnosti,
což je podporováno pozitivním vývojem přežití bez progrese 0,34; 1,40
Výskyt pCR a velikost benefitu při léčbě přípravkem Perjeta v porovnání s pacienty užívajícími trastuzumab a docetaxels hormonálně pozitivními nádory negativními onemocněním ve srovnání s onemocněním lokálně pokročilým. Pacientek s inflamatorním
karcinomem bylo příliš málo na to, aby bylo možno učinit jasné závěry, avšak četnost pCR byla vyšší
u pacientek, které dostaly přípravek Perjeta plus trastuzumab a docetaxel.

TRYPHAENA
TRYPHAENA je multicentrická randomizovaná klinická studie fáze II provedená u 225 dospělých
pacientek prsu chemoterapií nebo radioterapií. Nebyly zařazeny pacientky s metastázami, bilaterálním karcinomem
prsu, klinicky významnými kardiálními rizikovými faktory komory k předoperační léčbě jedním ze tří neoadjuvantních režimů:

• 3 cykly režimu FEC následované 3 cykly docetaxelu, vše souběžně s přípravkem Perjeta a
trastuzumabem
• 3 cykly režimu FEC samotného následované 3 cykly docetaxelu podaného souběžně s
přípravkem Perjeta a trastuzumabem
• 6 cyklů režimu TCH v kombinaci s přípravkem Perjeta.

Randomizace byla stratifikována dle typu nádoru prsu inflamatorní
Přípravek Perjeta byl podáván intravenózně v úvodní dávce 840 mg, následně 420 mg každé 3 týdny.
Trastuzumab byl podáván v úvodní dávce 8 kg/kg, následně 6 mg/kg každé 3 týdny. Režim FEC intravenózně každé 3 týdny, 3 cykly. Docetaxel byl podáván v úvodní dávce 75 mg/m2 v intravenózní
infuzi s možností zvýšení dávky na 100 mg/m2 dle rozhodnutí řešitele, pokud byla úvodní dávka dobře
snášena. Avšak ve skupině léčené přípravkem Perjeta v kombinaci s režimem TCH byly podávány
docetaxel nitrožilně v dávce 75 mg/m2 nitrožilně každé 3 týdny. Po operaci dostávaly všechny pacientky trastuzumab do celkové doby 1 rok
léčby.

Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení kardiální bezpečnosti v neoadjuvantní části studie.
Sekundárními cílovými parametry byla četnost úplné patologické odpovědi přežití bez nemoci
Demografické hodnoty byly mezi rameny dobře vyváženy [77 %]lokálně pokročilý karcinom prsu a 69 % operabilní karcinom prsu. Přibližně polovina pacientek
v každé léčebné skupině měla hormonálně pozitivní onemocnění.

Ve srovnání s publikovanými daty pro podobné režimy bez přípravku Perjeta byl ve všech třech
ramenech pozorován vysoký výskyt pCR nezávisle na použité definici pCR. Výskyt pCR byl nižší u pacientek s nádorem hormonálně
pozitivním
Výskyt pCR byl podobný u pacientek s operabilním a lokálně pokročilým onemocněním. Pacientek
s inflamatorním karcinomem bylo příliš málo na to, aby bylo možno učinit jasné závěry.

Tabulka 4 NEOSPHERE zařazené pacientky
NEOSPHERE Parametr
trastuzuma
b +
docetaxel
n=Perjeta +
trastuzuma
b +
docetaxel
n=Perjeta +
trastuzumab
n=Perjeta
+ docetaxel
n=Perjeta +
trastuzumab +
FEC 
⬀ 
搀䘀䕃 
搀⬀Výskyt
pCR v prsu
n [95%
interval
spolehlivos
ti]31 [20,6; 38,5]
49 [36,1; 55,7]
18 [10,3; 25,3]
23 [15,8; 33,7]
45 [49,5; 72,8]
43 [45,4; 68,7]
51 [54,6; 76,6]
Rozdíl ve
výskytu
pCR[95%
interval
spolehlivos
ti] +16,8 % [3,5; 30,1] -12,2 % [-23,8; -0,5] -21,8 % [-35,1; -8,5] NA NA NA
p-hodnota
Simesovou
korekcí pro
CMH test0,trastuzumab
+ docetaxel0,trastuzumab
+ docetaxel0,trastuzumab +
docetaxelNA NA NA
Výskyt
pCR v prsu
a
lymfatické
uzlině
N0n [95%
interval
spolehlivos
ti]
23 [14,1; 30,5]
42 [30,3; 49,2]
12 [5,9; 18,8]
17 [10,7; 26,8]
41 [44,1; 67,8]
41 [42,7; 66,2]
49 [51,9; 74,3]
ypT0 N0
n [95%
interval
spolehlivos
ti]
13 [6,6; 19,9]
35 [24,0; 42,5]
[2,1; 11,8]
13 [7,4; 22,0]
37 [38,7; 62,6]
34 [33,8; 57,3]
40 [40,3; 63,5]
NEOSPHERE Parametr
trastuzuma
b +
docetaxel
n=Perjeta +
trastuzuma
b +
docetaxel
n=Perjeta +
trastuzumab
n=Perjeta
+ docetaxel
n=Perjeta +
trastuzumab +
FEC 
⬀ 
搀䘀䕃 
搀⬀Klinická
odpověď5 79 FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid; TCH: docetaxel, karboplatina a trastuzumab, CMH: Cochran–
Mantel–Haenszel
1. 95% interval spolehlivosti pro jeden binomiální vzorek za použití metody Pearson-Cloppera.
2. Léčba přípravkem Perjeta + trastuzumab + docetaxel a přípravek Perjeta + trastuzumab je porovnávána s
režimem trastuzumab + docetaxel, zatímco režim Perjeta + docetaxel je porovnáván s režimem Perjeta +
trastuzumab + docetaxel.
3. Přibližný 95% interval spolehlivosti pro rozdíl dvou četností odpovědí za použití metody dle Hauck-
Andersona.
4. Hodnota p dle Cochran-Mantel-Haenszel testu se Simesovou úpravou na multiplicitu.
5. Klinická odpověď reprezentuje pacienty s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR v průběhu
neoadjuvantního období
BERENICE
BERENICE je nerandomizovaná, otevřená, multicentrická, mezinárodní studie fáze II prováděná u
401 pacientů s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, zánětlivým nebo raným karcinomem prsu

Studie BERENICE zahrnovala dvě paralelní skupiny pacientů. Pacienti vhodní k neoadjuvantní léčbě
trastuzumabem plus chemoterapií na bázi antracyklinu a taxanu byli před operací rozděleni do dvou
kohort s následujícími režimy:

• Kohorta A - 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu jednou za dva týdny v dose-dense režimu
a pak 4 cykly přípravku Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem
• Kohorta B - 4 cykly FEC, a pak 4 cykly přípravku Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a
docetaxelem.

Po operaci dostávali všichni pacienti přípravek Perjeta a trastuzumab každé 3 týdny intravenózně do
ukončení 1 roku léčby.

Primárním cílovým parametrem studie BERENICE je kardiální bezpečnost během neoadjuvantního
léčebného období studie.

Primární cílový parametr kardiální bezpečnosti, tj. výskyt dysfunkce levé srdeční komory třídy III/IV
podle klasifikace NYHA a poklesu ejekční frakce levé komory, byl v souladu s předchozími údaji
neoadjuvantní léčby
Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě, na základě údajů ze studie APHINITY, jsou pacienti s HER2-pozitivním časným
karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence definováni jako pacienti s pozitivními mízními
uzlinami nebo negativní na hormonální receptory.

APHINITY
APHINITY je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III prováděná u 4 804 pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po odstranění
primárního nádoru před randomizací. Pacienti byli následně randomizováni do ramene s přípravkem
Perjeta nebo placebem podávanými v kombinaci s adjuvantním trastuzumabem a chemoterapií.
Zkoušející lékaři zvolili pro každého pacienta jeden z následujících antracyklinových nebo
neantracyklinových chemoterapeutických režimů:

• 3 nebo 4 cykly FEC nebo 5-fluorouracilu, doxorubicinu a cyklofosfamidu • 4 cykly AC nebo epirubicinu a cyklofosfamidu 12 cykly paklitaxelu jednou týdně
• 6 cyklů docetaxelu v kombinaci s karboplatinou.

Pertuzumab a trastuzumab byly podávány intravenózně cyklu obsahujícího taxan po celkovou dobu 52 týdnů souhlasu nebo nepřijatelné toxicity. Byly podávány standardní dávky 5-fluorouracilu, epirubicinu,
doxorubicinu, cyklofosfamidu, docetaxelu, paklitaxelu a karboplatiny.

Po absolvování chemoterapie pacienti pokračovali radioterapií a/nebo hormonální terapií podle
místního klinického standardu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez známek invazivního onemocnění disease-free survival, IDFSlokální nebo regionální rekurence invazivního karcinomu prsu, vzdálená rekurence, kontralaterální
invazivní karcinom prsu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Sekundárními cílovými parametry byly IDFS
včetně druhého primárního nádoru jiného než karcinom prsu, celkové přežití onemocnění vzdálené rekurence
Demograficky byla obě léčebná ramena dobře vyvážena. Medián věku byl 51 roku a více než 99 %
pacientů byly ženy. Většina pacientů měla onemocnění s pozitivními uzlinami na hormonální receptory
Při mediánu následného sledování 45,4 měsíce studie APHINITY prokázala 19% [HR] = 0,81; 95% CI 0,66, 1,00 hodnota p 0,0446randomizovaných do ramene s přípravkem Perjeta ve srovnání s pacienty randomizovanými do
ramene s placebem.

Tabulka 5 a obrázek 3 shrnují výsledky účinnosti ze studie APHINITY.

Tabulka 5 Celková účinnost: ITT populace


Perjeta + trastuzumab
+ chemoterapie
n = Placebo +
trastuzumab +
chemoterapie
n = Primární cílový parametr
Přežití bez známek ⠀䥄䘀Počet HR [95% CI] 0,81 [0,66; 1,00]
Hodnota p Sekundární cílové parametry1
IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného
Počet HR [95% CI] 0,82 [0,68; 0,99]
Hodnota p Přežití bez známekPočet HR [95% CI] 0,81 [0,67; 0,98]
Hodnota p Celkové přežití Počet HR [95% CI] 0,89 [0,66; 1,21]
Hodnota p Seznam zkratek 1. Všechny analýzy byly stratifikovány podle statusu uzlin, verze protokolu, centrálního statusu hormonálních
receptorů a režimu adjuvantní chemoterapie.
2. Zastoupení pacientů bez příhod během 3 let odvozené z Kaplan-Meierových odhadů.
3. Údaje z první interim analýzy.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka doby do invazivního onemocnění




IDFS - přežití bez známek invazivního onemocnění; CI - interval spolehlivosti; Pla - placebo; Ptz - pertuzumab

Odhadovaná IDFS po 4 letech byla 92,3 % ve skupině s přípravkem Perjeta ve srovnání s 90,6 % ve
skupině s placebem. Medián následného sledování v době odhadu byl 45,4 měsíce.

Výsledky podskupinové analýzy

V době primární analýzy byly přínosy přípravku Perjeta zřetelnější v podskupinách pacientů s
vysokým rizikem rekurence: pacienti s karcinomem s pozitivními lymfatickými uzlinami nebo
negativním na hormonální receptory
Tabulka 6 Výsledky účinnosti v podskupinách dle stavu lymfatických uzlin a stavu
hormonálních receptorů


Populace
Početpoměr rizik Perjeta +
trastuzumab +
chemoterapie
Placebo +
trastuzumab +
chemoterapie
Stav lymfatických uzlin
Pozitivní 0, Negativní 1,Stav hormonálních
receptorů

Negativní 0, Pozitivní 0,Analýzy u předem specifikovaných podskupin bez úpravy pro několik srovnání, proto jsou výsledky
považovány za deskriptivní.

Odhady IDFS v podskupině s pozitivními uzlinami byly 92,0 % vs. 90,2 % po 3 letech a 89,9 %
vs. 86,7 % po 4 letech u pacientů s přípravkem Perjeta, resp. u pacientů s placebem. Odhady IDFS
v podskupině s negativními uzlinami byly 97,5 % vs. 98,4 % po 3 letech a 96,2 % vs. 96,7 % po
letech u pacientů s přípravkem Perjeta, resp. u pacientů s placebem. Odhady IDFS v podskupině s
negativními hormonálními receptory byly 92,8 % vs. 91,2 % po 3 letech a 91,0 % vs. 88,7 % po
letech u pacientů s přípravkem Perjeta, resp. u pacientů s placebem. Odhady IDFS v podskupině
pozitivní na hormonální receptory byly 94,8 % vs. 94,4 % po 3 letech a 93,0 % vs. 91,6 % po 4 letech
u pacientů s přípravkem Perjeta, resp. u pacientů s placebem.

Parametry hlášené pacientem
Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení celkového zdravotního stavu, role a fyzických
funkcí a příznaků léčby prováděné pacientem pomocí dotazníků EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-
BR23. V analýzách parametrů hlášených pacientem se za klinicky smysluplný považoval rozdíl
10 bodů.

Fyzické funkce, celkový zdravotní stav a skóre průjmu pacienta vykazovaly klinicky smysluplnou
změnu během chemoterapie v obou léčebných ramenech. Střední pokles oproti výchozí hodnotě
v době hodnocení byl pro fyzické funkce -10,7 -10,6 10,2příznaků průjmu se zvýšila na +22,3
Poté se během cílené léčby skóre fyzických funkcí a celkového zdravotního stavu v obou ramenech
vrátila na výchozí hodnoty. Příznaky průjmu se vrátily na výchozí hodnotu po HER2 terapii v ramenu
s přípravkem Perjeta. Přidání přípravku Perjeta k trastuzumabu plus chemoterapii nemělo vliv na
celkovou roli pacientů během studie.

Imunogenita

U pacientů v pivotní studii CLEOPATRA byly v několika časových intervalech provedeny testy na
přítomnost protilátek proti přípravku byl pozitivní přibližně u 3,3 % léčených přípravkem Perjeta pozitivní test na ADA. U žádného z těchto pacientů se nevyskytly
anafylaktické / hypersenzitivní reakce jednoznačně související s ADA.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Perjeta u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu použití u dětí viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena s údaji 481 pacientů s různými typy pokročilých
maligních tumorů zařazených do různých klinických studií v monoterapii nebo v kombinaci v dávkách pohybujících se od 2 do 25 mg/kg podávaných každé týdny v intravenózní infuzi trvající 30 až 60 minut.

Absorpce

Přípravek Perjeta se podává v intravenózní infuzi.

Distribuce

V různých klinických studiích byly u typického pacienta distribuční objemy centrálního
kompartmentu
Biotransformace

Metabolismus pertuzumabu nebyl přímo studován. Protilátky jsou odstraňovány hlavně katabolicky.

Eliminace

Střední clearance pertuzumabu byla 0,235 litru/den a střední poločas byl 18 dní.

Linearita/nelinearita

Pertuzumab vykázal v rozsahu doporučených dávek lineární farmakokinetiku.

Starší pacienti

Na základě analýzy populační farmakokinetiky nebyl pozorován významný rozdíl farmakokinetiky
pertuzumabu mezi pacienty ve věku < 65 let
Porucha renálních funkcí

S přípravkem Perjeta nebyla provedena žádná studie při poruše renálních funkcí. Na základě výsledků
analýzy populační farmakokinetiky byla expozice pertuzumabu podobná u pacientů s lehkou
kreatininu 30 až 60 ml/min, n=71vyšší než 90 ml/min, n=200pertuzumabu při rozsahu pozorovaných hodnot clearance kreatininu
Jiné zvláštní populace

Na základě analýzy populační farmakokinetiky se nepředpokládají žádné rozdíly ve farmakokinetice
v závislosti na věku, pohlaví a etniku ovlivňujícími clearance byly hladina albuminu před léčbou a tělesná hmotnost bez tuku. Clearance
klesala u pacientů s vyšší koncentrací albuminu před léčbou a stoupala u pacientů s vyšší tělesnou
hmotností bez tuku. Analýza senzitivity provedená při doporučeném dávkování a režimu pro přípravek
Perjeta a při extrémních hodnotách těchto dvou proměnných však neprokázala jejich významný vliv
na možnost dosažení cílové koncentrace v ustáleném stavu, jak byla definována v preklinických
modelech s xenoimplantáty. Není tedy nutné upravovat dávkování přípravku Perjeta s ohledem na tyto
proměnné.

Farmakokinetické výsledky pertuzumabu ve studiích NEOSPHERE a APHINITY byly ve shodě
s prognózami z předchozího farmakokinetického populačního modelu. U pacientů s časným
karcinomem prsu nebyly zjištěny žádné rozdíly ve farmakokinetice pertuzumabu ve srovnání
s pacienty s metastazujícím karcinomem prsu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U zvířat nebyly provedeny studie specificky hodnotící vliv pertuzumabu na fertilitu. Nelze učinit
definitivní závěry o nežádoucích účincích na samčí reprodukční orgány u makaků jávských ve studiích
toxicity opakovaných dávek.

Studie reprodukční toxikologie byly provedeny u březích samic makaků jávských březostidávkování vedlo ke klinicky relevantní expozici dle Cmax 2,5- až 20krát vyšší než při doporučeném
dávkování u člověka. Intravenózní podávání pertuzumabu od 19. do 50. dne březosti organogenezezvyšovala v závislosti na dávce. Incidence ztráty embrya/plodu byla 33, 50 a 85 % u březích opičích
samic, kterým byl podáván dvakrát týdně pertuzumab v dávce 10, 30 a 100 mg/kg nalezeny ve všech skupinách dle dávky pertuzumabu oligohydramnion, nižší relativní hmotnost plic a
ledvin a mikroskopické známky hypoplazie ledvin odpovídající opožděnému vývoji ledvin. Kromě
toho byly rovněž zaznamenány v souvislosti s restrikcí růstu plodu při oligohydramnionu hypoplazie
plic při dávce 30 mg/kgskeletu hlášena expozice pertuzumabu u potomků na úrovni 29 až 40 % hladiny v séru matky.

Makakové jávští celkově dobře snášeli intravenózní podávání pertuzumabu jednou týdně v dávkách až
150 mg/kg. Při dávkách 15 mg/kg a vyšších byl zaznamenán občasný mírný průjem související
s léčbou. U podskupiny opic vedlo chronické dávkování závažného průjmu. Průjem byl zvládán 50 mg/kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová
Histidin
Sacharóza
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

K naředění přípravku Perjeta nesmí být používán roztok glukózy v takovém roztoku chemicky a fyzikálně nestabilní.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky.

Naředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 30 °C a
po dobu až 30 dnů při 2 °C až 8 °C v případě, že byl přípravek chráněn před světlem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Perjeta neobsahuje žádné antimikrobiální látky. Při přípravě infuzního roztoku proto musí
být zajištěna sterilita a přípravu musí provádět zdravotnický pracovník.

Přípravek Perjeta je určen pouze pro jednorázové použití.

Injekční lahvička se nesmí protřepávat. Čtrnáct se natáhne pomocí sterilní jehly a injekční stříkačky z injekční lahvičky a naředí v infuzním vaku
z PVC nebo non-PVC polyolefinu o obsahu 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml pertuzumabu
Pro mísení roztoku má být vak zvolna převracen, aby se zabránilo napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální použití je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost
částic a změnu barvy. Pokud jsou pozorovány částice nebo změna barvy, nemá se roztok použít.
Jakmile je infuze připravena, má být podána okamžitě
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Přípravek Perjeta je kompatibilní s vaky z polyvinylchloridu polyetylenu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. března Datum posledního prodloužení registrace: 8. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688-USA

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Perjeta 420 mg koncentrát pro infuzní roztok
pertuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička se 14 ml obsahuje pertuzumabum 420 mg o koncentraci 30 mg/ml.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Ledová kyselina octová, histidin, sacharóza a polysorbát 20.
Voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
420 mg/14 ml
x 14 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Neprotřepávejte
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perjeta 420 mg koncentrát pro infuzní roztok
pertuzumabum
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

420 mg/14 ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Perjeta 420 mg koncentrát pro infuzní roztok
pertuzumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
••• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Perjeta a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Perjeta používat
3. Jak se přípravek Perjeta používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Perjeta uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Perjeta a k čemu se používá


Přípravek Perjeta obsahuje léčivou látku pertuzumab a používá se k léčbě dospělých pacientů s
rakovinou prsu • bylo zjištěno, že se jedná o „HER2-pozitivní“ formu rakoviny prsu – Váš lékař Vám na to
provede test
• se nádor rozšířil protinádorovými léky předchozí léčbě nádor v prsu znovu objevil
• nádor není rozšířen do jiných částí těla a léčba je podána před operací nazývá neoadjuvantní léčba• nádor není rozšířen do jiných částí těla a léčba bude podána po operaci nazývá adjuvantní léčba
Kromě přípravku Perjeta budete dostávat rovněž trastuzumab a protinádorové léky chemoterapiePožádejte svého lékaře nebo zdravotní sestru o informace o těchto dalších lécích.

Jak přípravek Perjeta působí

Přípravek Perjeta je typ léku, který se nazývá „monoklonální protilátka“ a která se váže na specifické
cíle ve Vašem těle a na nádorových buňkách.

Přípravek Perjeta rozpoznává a váže se na cíl nazývaný „receptor 2 lidského epidermálního růstového
faktoru“ stimuluje jejich růst. Pokud se přípravek Perjeta naváže na HER2 nádorových buněk, může zpomalit
nebo zastavit jejich růst nebo je zahubit.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Perjeta používat

Přípravkem Perjeta nesmíte být léčen
• jestliže jste alergický
Pokud si nejste jistýzdravotní sestrou.

Upozornění a opatření

Léčba přípravkem Perjeta může ovlivnit činnost srdce. Před použitím přípravku Perjeta se poraďte se
svým lékařem nebo zdravotní sestrou:
• jestliže jste někdy mělnepravidelnosti srdeční akce, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, nedávno prodělaná srdeční
příhodaprovede testy, aby zkontroloval, zda srdce pracuje správně.
• jestliže jste měl• jestliže jste bylnapř. doxorubicin nebo epirubicin – tyto léky mohou poškodit srdeční sval a zvýšit tak riziko
problémů se srdcem při léčbě přípravkem Perjeta.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného léčby přípravkem Perjeta se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Další informace o známkách
problémů se srdcem, které je nutno sledovat, jsou uvedeny v bodě 4 „Závažné nežádoucí účinky“.

Reakce na infuzi
Může dojít k reakci na infuzi, alergické nebo anafylaktické nebo zdravotní sestra Vás budou sledovat pro možnost výskytu nežádoucích účinků během infuze a po
dobu 30 až 60 minut po jejím ukončení. V případě jakékoli závažné reakce může Váš lékař léčbu
přípravkem Perjeta ukončit. Ve velmi vzácných případech došlo k úmrtí pacientů z důvodu
anafylaktických reakcí v průběhu infuze přípravku Perjeta. Další informace o reakcích na infuzi, které
je nutno sledovat během infuze a po jejím ukončení, jsou uvedeny v bodě 4 „Závažné nežádoucí
účinky“.

Febrilní neutropenie Pokud je přípravek Perjeta podáván s jinými protinádorovými léky může dojít k poklesu počtu bílých krvinek a vzniku horečky zánět trávicího ústrojí nežádoucího účinku pravděpodobnější.

Průjem
Léčba přípravkem Perjeta může způsobit těžký průjem. Starší pacienti průjmu než mladší pacienti obvyklé. Pokud se u Vás během užívání protinádorové léčby vyskytne těžký průjem, může Váš lékař
zahájit léčbu proti průjmu a přerušit léčbu přípravkem Perjeta, dokud nebude průjem pod kontrolou.

Použití u dětí a dospívajících
Přípravek Perjeta se nemá podávat pacientům mladším než 18 let, protože nejsou k dispozici žádné
informace, jak přípravek účinkuje u této věkové skupiny.

Použití u starších pacientů
Pacienti ve věku nad 65 let, kteří jsou léčeni přípravkem Perjeta, častěji zaznamenali nežádoucí
účinky, jako jsou snížená chuť k jídlu, snížený počet červených krvinek, úbytek tělesné hmotnosti,
pocit únavy, ztráta nebo změna chuti, slabost, necitlivost, brnění nebo svědění postihující především
chodidla a nohy a průjem, než pacienti mladší 65 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Perjeta
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, pokud se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než zahájíte léčbu. Budou Vás informovat o
přínosech a rizicích pro Vás a Vaše dítě, pokud byste byla léčena přípravkem Perjeta během
těhotenství.

• Ihned informujte svého lékaře, pokud otěhotníte během léčby přípravkem Perjeta nebo do měsíců po ukončení léčby.
• Zeptejte se svého lékaře, zda můžete kojit během léčby přípravkem Perjeta nebo po jejím
ukončení.

Přípravek Perjeta může poškodit nenarozené dítě. Během léčby přípravkem Perjeta a 6 měsíců po
jejím ukončení je třeba používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, jaká antikoncepce
je pro Vás nejvhodnější.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Perjeta může mít malý vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Jestliže se však u Vás projeví jakákoli závrať, reakce na infuzi, alergická nebo anafylaktická reakce,
vyčkejte až do jejího odeznění, než budete řídit nebo obsluhovat stroje.

Sodík
Přípravek Perjeta obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Perjeta používá

Způsob podání

Přípravek Perjeta Vám lékař nebo zdravotní sestra podá v nemocnici nebo na klinice.
• Podává se formou kapací infuze do žíly • Množství podaného léku a trvání infuze je různé při prvním podání a při dalším podání.
• Počet infuzí, které dostanete, závisí na tom, jak budete reagovat na léčbu a zda Vám je léčba
podávána před operací onemocnění, které se rozšířilo.
• Přípravek Perjeta se podává v kombinaci s dalšími protinádorovými léky chemoterapie
Při první infuzi:
• Bude Vám podáno 840 mg přípravku Perjeta v průběhu 60 minut. Váš lékař nebo zdravotní sestra
Vás budou sledovat pro případ nežádoucích účinků během infuze a po dobu 60 minut po jejím
ukončení.
• Bude Vám podán rovněž trastuzumab a chemoterapie.

Při všech dalších infuzích, pokud první infuze byla dobře snášena:
• Bude Vám podáno 420 mg přípravku Perjeta v průběhu 30 až 60 minut. Váš lékař nebo zdravotní
sestra Vás budou sledovat pro případ nežádoucích účinků během infuze a po dobu 30 až 60 minut
po jejím ukončení.
• Bude Vám podán rovněž trastuzumab a chemoterapie.

Prosím, přečtěte si další informace o dávkování trastuzumabu a chemoterapie může způsobit nežádoucí účinkytěchto přípravků, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Jestliže jste zapomnělPokud zapomenete nebo vynecháte návštěvu lékaře, abyste dostalnejdříve nový termín. Pokud uběhlo od Vaší poslední návštěvy 6 týdnů nebo více, bude Vám podána
vyšší dávka 840 mg přípravku Perjeta.

Jestliže jste přestalNeukončujte léčbu tímto přípravkem bez předchozí domluvy s lékařem. Je důležité, abyste dostalvšechny doporučené infuze.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky
Informujte okamžitě lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte jakýkoli z níže
uvedených nežádoucích účinků:
• Velmi těžký nebo trvalý průjem • Snížení počtu nebo nízký počet bílých krvinek horečky, který může zvyšovat riziko infekce.
• Reakce na infuzi s příznaky, které mohou být mírné nebo závažnější a mohou zahrnovat
nevolnost bolest kloubů a svalů a návaly horka.
• Alergické a anafylaktické obličeje a krku s dýchacími obtížemi. Ve velmi vzácných případech došlo k úmrtí pacientů
z důvodu anafylaktických reakcí v průběhu infuze přípravku Perjeta.
• Příznaky problémů se srdcem a otoky • Syndrom nádorového rozpadu buněk, způsobující změny krevní hladiny minerálů a metabolitů, které lze prokázat krevním
testemsrdeční problémy epileptické záchvaty, zvracení nebo průjem a brnění v ústech, rukou nebo chodidlech.

Informujte okamžitě lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených
nežádoucích účinků.

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté • Průjem
• Ztráta vlasů
• Nevolnost nebo únava
• Vyrážka
• Zánět zažívacího ústrojí • Pokles počtu červených krvinek – zjišťuje se vyšetřením krve
• Bolest kloubů nebo svalů, svalová slabost
• Zácpa
• Menší chuť k jídlu
• Ztráta nebo změna vnímání chuti
• Horečka
• Otoky kotníků nebo jiných částí těla v důsledku zadržování nadměrného množství vody v těle
• Nespavost
• Návaly horka
• Pocity slabosti, necitlivosti, brnění nebo svědění postihující především chodidla a nohy
• Krvácení z nosu
• Kašel
• Pálení žáhy
• Suchá, svědivá kůže nebo vyrážka podobná akné
• Problémy s nehty
• Bolest v krku, zarudnutí, bolavý nos nebo příznaky rýmy, příznaky podobné chřipce a horečka
• Zvýšené slzení
• Horečka spojená s nebezpečně nízkými hladinami jednoho typu bílých krvinek • Bolest v těle, rukou, nohách a břiše
• Dušnost
• Pocity závratě

Časté
• Pocit necitlivosti, píchání nebo brnění v nohách nebo rukou; ostrá bodavá, pulzující, mrazivá
nebo pálivá bolest; pocit bolesti z něčeho, co by nemělo být bolestivé, jako je lehký dotek;
snížená schopnost cítit změny tepla nebo chladu; ztráta rovnováhy nebo koordinace
• Zánět nehtového lůžka v místě spojení nehtu a kůže
• Infekce ucha, nosu nebo hrdla
• Stavy, při kterých správně nepracuje levá srdeční komora, s příznaky nebo bez příznaků

Méně časté • Hrudní příznaky, jako je suchý kašel nebo dušnost onemocnění, stavu, kdy jsou poškozeny tkáně kolem plicních sklípků• Tekutina v okolí plic způsobující obtíže s dýcháním
Pokud zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků po ukončení léčby přípravkem Perjeta,
promluvte si ihned se svým lékařem a informujte jej, že jste bylNěkteré nežádoucí účinky, které budete pozorovat, mohou souviset s rakovinou prsu. Pokud jste
léčenúčinky rovněž souviset s těmito přípravky.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Perjeta uchovávat

Přípravek Perjeta je uchováván zdravotnickými pracovníky v nemocnici nebo na klinice. Pokyny
pro uchovávání jsou následující:
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Chraňte před mrazem.
• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete pevných částic v tekutině nebo má tekutina
nesprávnou barvu • Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Perjeta obsahuje
• Léčivou látkou je pertuzumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje celkem pertuzumabum
420 mg o koncentraci 30 mg/ml.
•楮橥 
Jak přípravek Perjeta vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Perjeta je koncentrát pro infuzní roztok. Je to čirá až slabě opalizující, bezbarvá až světle
žlutá tekutina. Přípravek je dodáván ve skleněné injekční lahvičce obsahující 14 ml koncentrátu.
Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika 
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta

Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.