AZURVIG -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azurvig 12,5 mg/stisk dávkovací pumpy, perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje sildenafilum 25 mg (odpovídá sildenafili citras 35,1 mg).
Jeden stisk dávkovací pumpy (0,5 ml) obsahuje sildenafilum 12,5 mg (jako sildenafili citras).

Pomocná(é) látka(y) se známým účinkem
ml obsahuje 1 mg natrium-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze Azurvig je bílá až téměř bílá suspenze neobsahující cizí látky, s charakteristickou
mátovou vůní.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Azurvig je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou rozumíme
neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Azurvig je nezbytné sexuální dráždění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých

Azurvig je léčivý přípravek na předpis, a proto by lékař mohl předepisovat každému pacientovi
nejvhodnější dávku s přihlédnutím ke konkrétním charakteristikám každého pacienta. Azurvig
umožňuje lékaři přizpůsobit se co nejnižší možné účinné dávce s použitím stejného přípravku a
usnadňuje titraci / flexibilizaci dávky v případě, že to vyžaduje pacient, přičemž se musí řídit
lékařskými kritérii. Umožňuje také minimalizovat nežádoucí účinky (viz bod 5.1).

Doporučená dávka jsou 4 stisky dávkovací pumpy, což odpovídá 50 mg sildenafilu, přičemž je třeba ji
užít přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou. Na základě účinnosti a snášenlivosti lze dávku
snížit na 2 stisky dávkovací pumpy (25 mg sildenafilu). Lékař obdobným způsobem doporučí dávku
uzpůsobenou každému pacientovi. Maximální denní dávka přípravku Azurvig jsou 4 stisky dávkovací
pumpy, což odpovídá 50 mg sildenafilu. Maximální doporučená dávka je jednou denně. Pokud je

přípravek Azurvig užíván s jídlem, může být nástup aktivity ve srovnání se stavem na lačno zpomalen
(viz bod 5.2).

Jeden stisk dávkovací pumpy obsahuje 12,5 mg sildenafilu.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) se úpravy dávek nevyžadují.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Doporučené dávkování popsané v části „Použití u dospělých“ se vztahuje na pacienty s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin (odbourávání kreatininu = 30-80 ml / min).

Vzhledem k tomu, že odbourávání sildenafilu je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin sníženo
(odbourávání kreatininu <30 ml / min), je třeba zvážit dávku 2 stisky dávkovací pumpy (25 mg
sildenafilu). Na základě účinnosti a snášenlivosti může být dávka v případě potřeby postupně
zvyšována na 4 stisky dávkovací pumpy (50 mg sildenafilu).

Pacienti s poruchou funkce jater
Vzhledem k tomu, že odbourávání sildenafilu je u pacientů s poškozením jater (např. cirhózou)
snížena, je třeba vzít v úvahu dávku 2 stisky dávkovací pumpy ekvivalentní 25 mg sildenafilu. Na
základě účinnosti a snášenlivosti může být dávka v případě potřeby postupně zvyšována na 4 stisky
dávkovací pumpy (50 mg sildenafilu).

Pediatrická populace

Azurvig není indikován pro osoby mladší 18 let.

Použití u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky
S výjimkou ritonaviru, u kterého se nedoporučuje souběžné podávání se sildenafilem (viz bod 4.4), je
třeba u pacientů současně léčených inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) vzít v úvahu počáteční dávku
stisky dávkovací pumpy ekvivalentní 25 mg sildenafilu.

Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze u pacientů léčených alfa-blokátorem,
měli by být pacienti před zahájením léčby sildenafilem stabilizováni léčbou alfa-blokátory. Navíc má
být zváženo zahájení užívání sildenafilu v dávce 2 stisky dávkovací pumpy ekvivalentní 25 mg
sildenafilu (viz body 4.4 a 4.5).

Počet stisků dávkovací pumpy Množství podávané suspenze Množství sildenafilu
stisky 1 ml 25 mg
stisky 2 ml 50 mg
Maximální denní dávka přípravku Azurvig jsou 4 stisky dávkovací pumpy, což odpovídá 50 mg
sildenafilu.

Způsob podání

Perorální podání.

Nepodávejte nazálně ani kožně (lokální aplikace).

POKYNY K UŽÍVÁNÍ

1. Lahvičku intenzivně protřepávejte přibližně po dobu 20 sekund, aby bylo před každým
použitím zajištěno, že v lahvičce není sraženina. Viz obrázek 1.



2. Dětský bezpečnostní uzávěr se otevírá silným zatlačením a otočením proti směru hodinových
ručiček. Viz obrázek 2.




3. Nasaďte na lahvičku dávkovací pumpu: Nejprve do lahvičky vsuňte plastovou nasávací
hadičku pumpy a poté přidržte dávkovací pumpu na hrdle lahvičky a po směru hodinových
ručiček jej pevně zašroubujte. Viz obrázek 3.



4. Pootočením dávkovací pumpu otevřete. Viz obrázek 4.



5. Před každým použitím (včetně prvního použití): Třikrát pumpu stiskněte, aby se připravila
(naplnila). Přípravek, který se uvolní během této přípravy, zachyťte do savého materiálu. Nyní
je pumpa připravena k použití a správně provedený stisk pumpy podá v průměru 12,5 mg
sildenafilu.
Případné chyby během přípravného plnění mohou způsobit, že podaná dávka bude nižší.

Přípravek pod červenou čárou zlikvidujte.


6. Mírně zakloňte hlavu. Vložte si pumpu do úst. Podle dávkování předepsaného lékařem
dávkovací pumpu jednou nebo vícekrát stiskněte, čímž si suspenzi nanesete na jazyk.
Okamžitě ji spolu se slinami polkněte. Koncovka pumpy by neměla přijít do přímého styku s
vnitřkem úst ani jazykem. Viz obrázek 5.



7. Pootočením dávkovací pumpu zavřete (obrázek 6), nechte ji odkapat o vnitřní stěny lahvičky a
proti směru hodinových ručiček ji vyšroubujte (obrázek 7).




8. Po každém použití na lahvičku okamžitě vraťte dětský bezpečnostní uzávěr (obrázek 8).


9. Důkladně celou dávkovací pumpu opláchněte vodou a poté ji namiřte na savý materiál a
několikrát stiskněte, abyste z ní odstranili zbytky přípravku a vody. Před dalším použitím ji
nechte úplně oschnout. Viz obrázek 9 a obrázek 10.



Přípravek uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

POZNÁMKA PRO PACIENTY – Vzhledem k nutnosti opakovaného plnění před každou
dávkou a omývání dávkovací pumpy lahvička obsahuje v průměru 20 ml perorální suspenze,
které jsou skutečně podány do úst pacienta.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP) (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli
formě je proto kontraindikováno.

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které
není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Přípravek Azurvig je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické přední
ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s
předchozím užitím inhibitoru fosfodiesterázy 5 (PDE5) či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto jeho použití je
u nich kontraindikováno do doby, než budou k dispozici další informace: závažná jaterní porucha,
hypotenze ((krevní tlak < 90/50 mm Hg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné
anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa
(malá část těchto nemocných má genetické postižení retinální fosfodiesterázy).

Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného
zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Pouze pro perorální podání. Nepoužívat jiným způsobem podání.


Kardiovaskulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární funkce
pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má
vazodilatační vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1).
Před předepsáním sildenafilu by měli lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich
pacientů nemůže být negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se
sexuální aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří nemocní s obstrukcí
odtoku krve z levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo
pacienti se vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení
autonomní regulace krevního tlaku.

Sildenafil zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod
včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie,
mozkové hemorhagie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s
užitím sildenafilu.


Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory.
Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod
vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto
příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s
anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyroneova choroba) nebo
u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný
myelom nebo leukémie).

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus. V
případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient vyhledat okamžitou lékařskou
pomoc. Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě
potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce

Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými
přípravky na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní
dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak

V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně I z
observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie
optického nervu (NAION) (viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku
přestali přípravek Azurvig užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem

Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory

Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné
podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba
sildenafilem, by měli být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu
minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Mělo by být zváženo zahájení užívání sildenafilu
v dávce 2 stisky dávkovací pumpy ekvivalentní 25 mg sildenafilu (viz bod 4.2). Pacienty je třeba
poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.

Účinek na krvácivost

Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek dihydrát
nitroprussidu sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu
pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu
těmto pacientům nutné pečlivě uvážit.




Ženy

Přípravek Azurvig není indikován k použití u žen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli
nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití
sildenafilu s inhibitory CYP3A4 by měla být jako úvodní podána dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, narozdíl od hladiny ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně.
Tento nález je ve shodě s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá
žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických výsledků se
nedoporučuje současné podávání sildenafilu s ritonavirem (viz bod 4.4) a maximální dávka sildenafilu
nesmí za žádných okolností přesáhnout 1 ml odpovídající 25 mg sildenafilu během 48 hodin.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je
inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax
sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku
sachinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo
itrakonazol, budou mít výraznější účinky.

Při současném podání jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182% (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může
způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,

blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné
podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg 3x denně)
k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se silnými
induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách
není pravděpodobné, že by přípravek Azurvig změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. theofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří
byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a
sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům,
stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali
symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však
synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s
tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud
průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, -blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně učinkující),
blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a -blokátory, se neprokázal žádný rozdíl
v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími
placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s
amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o
mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto

hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány,
pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Azurvig není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.
V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.
Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních
dávkách 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie zjišťující schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Nemocní by proto měli znát svoji reakci na přípravek Azurvig dříve, než budou řídit motorová vozidla
nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profile

Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření
nosní sliznice, závratě, nauzea, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a
nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté (1/10), časté
(1/100 a 1/10), méně časté (1/1000 a 1/100), vzácné (1/10000 a 1/1000).

Navíc je frekvence lékařsky závažných nežádoucích účinků hlášených z postmarketingových
zkušeností neznámá.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.




Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba
z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥1/100 a
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 a
<1/100)
Vzácné
(≥ 1/10000 a infestace Rinitida
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy Závrať
Somnolence,
hypestezie
Cévní mozková
příhoda,
tranzitorní ischemická
ataka, záchvat,*
opakovaný záchvat,*
synkopa
Poruchy oka
Změny
barevného
vidění**,
poruchy
vidění,
rozmazané
vidění,
Poruchy
slzení***, bolest
oka, fotofobie,
fotopsie, oční
hyperemie,
zraková
percepce jasu,
konjunktivitida
Nearteritická přední
ischemická
neuropatie
optického nervu
(NAION),*
retinální cévní
okluze,* retinální
krvácení,
arteriosklerotická
retinopatie,
porucha sítnice,
glaukom,
defekt zorného pole,
diplopie, snížená
zraková ostrost,
myopie, astenopie,
sklivcové plovoucí
zákalky, porucha

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥1/100 a
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 a
<1/100)
Vzácné
(≥ 1/10000 a
halo efekt, edém oka,
otok oka, porucha
oka, hyperemie
spojivky, podráždění
oka, abnormální pocit
v oku, edém očního
víčka, změny
zabarvení skléry
Poruchy ucha a
labyrintu Vertigo, tinnitus Hluchota
Srdeční
poruchy
Tachykardie,
palpitace
Náhlá srdeční smrt,*
infarkt myokardu,
komorová
arytmie,* atriální
fibrilace, nestabilní
angina pectoris
Cévní poruchy
Zrudnutí,
nával horka
Hypertenze,
hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Zduření nosní sliznice
Epistaxe,
zduření vedlejší
nosní dutiny
Pocit stažení hrdla,
nazální edém, suchost
v nose
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
dyspepsie
Refluxní
choroba jícnu,
zvracení, bolest
horní poloviny
břicha, sucho
v ústech
Orální hypestezie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně Vyrážka
Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS),*
toxická epidermální
nekrolýza (TEN)*

Poruchy Myalgie, bolest

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥1/100 a
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 a
<1/100)
Vzácné
(≥ 1/10000 a soustavy a
pojivové tkáně
v končetině
Poruchy ledvin
a močových cest Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Krvácení z penisu,
priapismus,*
hematospermie,
zvýšená erekce
Celkové
poruchy a reakce
v místě aplikace

Bolest na hrudi,
únava, pocit
horka

Podrážděnost

Vyšetření Zvýšená srdeční frekvence
* Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
** Distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
*** Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinekwww.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla
zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství
nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na
plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách erekce. ATC kód GO4B E03.


Mechanismus účinku

Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v
corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na
erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak
významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální
stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus
cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná
sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho
účinek je mnohem silnější na PDE5 než na než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10x
vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při
maximálních doporučených dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x
vyšší selektivitu k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než
4000x) selektivitu k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se
kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost

Z klinického hlediska vyžaduje vysoká prevalence erektilní dysfunkce (ED) u mužů všech věkových
skupin s různými psychogenními a organickými poruchami individuální přístup k volbě léčby a je
známo, že reakce na dávku sildenafilu je u každého pacienta jiná. Z tohoto důvodu je důležitou
vlastností farmaceutické lékové formy obsahující sildenafil možnost přizpůsobení dávky u každého
pacienta podle komorbidity, snášenlivosti a účinnosti.

Cílem lékaře je najít nejnižší ideální dávku, která by byla dostatečná k dosažení vhodného
farmakologického účinku, ale co nejmenší, aby umožňovala minimalizovat nežádoucí účinky.

Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byl po užití
sildenafilu medián pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí
12-37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď na sexuální
stimulaci ještě 4-5 hodin po užití dávky.
Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku
vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem
zvýšených hladin cGMP v cévní hladké svalovině.

Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky významný účinek na EKG u
zdravých dobrovolníků.


Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na
jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a
diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní
léčbu (kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky
významné rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v
rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.
Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované
studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních
vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu,
Humphreyův perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermatu (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly
zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %),
diabetici (20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním
míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální
prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly
dostatečně zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní s těžkou poruchou
funkce ledvin a jater a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s
dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující:
erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %),
starší nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální
prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala
bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Azurvig u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30 - 120 minut (medián 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní

biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek
(25-100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním Tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.

Distribuce

Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40%). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrnou
hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny
nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace

Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu.
Tento metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro
potenci vůči PDE5 ve výši přibližně 50% mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu
dosahují přibližně 40% hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje,
s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod.
Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané
dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší pacienti (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla
přibližně o 90% vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolite ve
srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny
plazmy závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu
přibližně 40%.

Renální nedostatečnost
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu = 30-ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední
AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově
srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k
vysoké mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou ledvinnou
poruchou (clearance creatininu 30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek
vzestup AUC a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez renální
poruchy. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 200 %, resp. 79 % pro N-desmetyl
metabolit.


Jaterní nedostatečnost
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh klasifikace A a B) byla
clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání
s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika
sildenafilu u nemocných se závažnou jaterní poruchou nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neprokázaly na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity
opakované dávky, genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity žádná
zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

- Natrium-benzoát
- Kyselina citronová
- Sukralosa (E 955)
- Draselná sůl acesulfamu (E 950)
- Hypromelosa - Xanthanová klovatina
- Mátové aroma v prášku (501500 TP0504) obsahující maltodextrin (kukuřičný), aromatické
složky (menthofuran 0,6 %, pulegon 0,2 %, estragol 0,09 %) a modifikovaný kukuřičný škrob E
1450 (7,9 %)
- Ochucovadlo v prášku (SC241160) obsahující přírodní aroma, sukralosu E 955 (94,5 %),
maltodextrin (bramborový) a ammonium-glycyrrhizát (0,4 %)
- Čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti: 18 měsíců.
Doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání a pro zacházení s ním

Neotevřená lahvička:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Po prvním otevření:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Primární obalový materiál přípravku Azurvig tvoří lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou
(HDPE) o objemu 30 ml, které jsou opatřené dětským bezpečnostním uzávěrem v podobě víčka
z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE). Součástí balení je také polypropylenová dávkovací
pumpa s dávkováním o objemu 0,5 ml na jeden stisk dávkovací pumpy.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro účely správné likvidace musí být zbytky léčivého přípravku uchovávány ve vhodně uzavřené
lahvičce, stejně jako veškerý materiál, který byl použit.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alpen Pharma GmbH
Steinenfeld 3
77736 Zell am Harmersbach
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

83/511/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 4.