Ambrisentan accord

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva v
klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti lze
usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků metabolizovaných
touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků.
Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek na izoenzym
CYP3A4.

Cyklosporin A
Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném stavu
ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky ambrisentanu.
Proto při současném podávání s cyklosporinem A má být dávka ambrisentanu u dospělých nebo
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně; u pediatrických
pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 až < 50 kg má být dávka omezena na 2,5 mg jednou denně (viz bod
4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu A vliv, a proto není úprava
dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin
Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP], silný
induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT]) s
ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice ambrisentanu
po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však hladina upravila a
podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na expozici
ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem
pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy
Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem (obě
látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na farmakokinetiku
inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH
Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH specificky
hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické interakce mezi ambrisentanem a stimulátory rozpustné
guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci (viz bod
5.2). Nicméně, studie specifických interakcí s těmito léčivými přípravky nebyly provedeny. Proto se při
současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce
V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg jedenkrát
denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální antikoncepce –
ethinylestradiolu a norethisteronu – po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na základě této
farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici
antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin
Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu v
ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl klinicky
signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan celkově žádný
vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT) ani na mezinárodní
normalizovaný poměr (INR).

Ketokonazol
Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky
významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry
In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně P-
glykoproteinu (P-gp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu mnohočetné
lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy transportující
organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér taurocholátu sodného
(NTCP).

Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný P-gp.
In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů P-gp, BSEP ani MRP2.

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku
digoxinu (substrátu P-gp) po jeho jednorázovém podání (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.