Ambrisentan accord

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku
Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou k endotelinovému
receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje významnou roli v
patofyziologii PAH.

Ambrisentan je antagonista ETA (přibližně 4000× selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s
ETB). Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v
hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci
systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva. V důsledku
vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby vazodilatačně
působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván
ambrisentan v dávce 5 mg a 10 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo 192 pacientů, byl
porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan přidáván
k podpůrným/původním lékům, které mohly zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik,
kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli
IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky
II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím
jaterním onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti
užívající jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické
parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi 3 klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené ve
12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech podávaných
dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve 12. týdnu
ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95 % IS: 2,9 až 58,3; p = 0,008) ve studii ARIES-1 a 59,4 m
(95 % IS: 29,6 až 89,3; p <0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné 6MWD upravené k
placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m (95 % IS: 26,6 až 76,2;
p <0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIES-C).
Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m (% IS: 24,3 až 64,9; p <0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95 % IS: 28,8 až 76,2; p <0,001).

Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do
klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p <0,001), došlo k 80 % snížení rizika výskytu (% IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci
pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení
léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky
významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice „SF-36 Health Survey“
(−0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI
(„Borg Dyspnoe Index“) ve 12. týdnu [BDI upravený k placebovému účinku −1,1 (95 % IS: −1,8 až
−0,4; p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)].

Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES-1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně 145 ± týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým parametrem studie
byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí ambrisentanu,
včetně sérových jaterních testů (LFT). Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při dlouhodobé
expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve 12týdenních
placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou
dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení
incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT >3× ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení léčby.
U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na 10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz >3× ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce
expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu. V
otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté riziko
rozvoje elevací sérových aminotransferáz >3× ULN 3,9 %.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno zlepšení
hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu,
ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního tlaku
od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný
pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů (5,7 %) a ve
studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k bezpečnosti nebyly u těchto
pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem

Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze 3 s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem, nebo tadalafilem samotným na dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů nedostával
pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin s
monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny s
monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými chorobami
sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST >2× ULN
oproti výchozím hodnotám byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali s
ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Medián dvojitě zaslepené léčby pro
kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
– úmrtí, nebo
– hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
– progrese onemocnění,
– dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18–75 let). Pacienti byli na začátku studie ve II.
(31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla nejčastější
etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové tkáně (37 %),
PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými srdečními vadami
(2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. a III. třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí 6MWD
353 m.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50 % snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95 % IS:
0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy
ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63 % snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
(iPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy dle
klasifikace WHO.

Obrázek


Tabulka Ambrisentan
+ Tadalafil
(n=253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n=247)
Ambrisentan v
monoterapii
(n=126)
Tadalafil v
monoterapii
(n=121)
Čas do události – prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet
(%)
46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34 %) 34 (28 %)

Poměr rizika (95% CI)
0,(0,348; 0,724)
0,(0,314; 0,723)
0,(0,338; 0,827)
Hodnota P, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %)
Hospitalizauce pro
zhoršení PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %)
Pregrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %)
Dlouhodobě
neuspokojivá klinická
odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace,
časový údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 <0,0001 0,
Sekundární cílové parametry účinnosti
Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testována:

Tabulka Sekundární cílové
parametry účinosti
(změna od zahájení studie
do 24 týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monotherapy
pooled
Difference and
Confidence
Interval
p value

NT-proBNP (%
snížení)


-67,

-50,
% rozdíl
-33,8; 95 % CI:
-44,8; -20,

p<0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu





Poměr
pravděpodobnos
ti 1,56;
95 % CI: 1,05;
2,

p=0,
6MWD (m, střední
změna)

49,
23,
22.75m; 95 %
CI: 12,00; 33,
p<0,
Idiopatická plicní fibróza
Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale byla
ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
(studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF
(včetně hospitalizace) z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve
skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Studie AMBBezpečnost a snášenlivost ambrisentanu podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů byla hodnocena
v rámci otevřené nekontrolované studie u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně než
18 let (medián: 13 let). Etiologie PAH zahrnovala případy s idiopatickou PAH (n = 26; 63 %), vrozenou
PAH přetrvávající i po chirurgickém výkonu (n = 11; 27 %), sekundární PAH v souvislosti
s onemocněním pojivové tkáně (n = 1; 2 %) a familiární PAH (n = 3; 7,3 %). Z 11 subjektů s vrozenou
srdeční vadou mělo 9 defekt komorového septa, 2 defekt síňového septa a 1 perzistující otevřený ductus
arteriosus. Pacienti byli na začátku léčby v rámci studie ve II. funkční třídě (n = 32; 78 %) nebo ve III.
funkční třídě (n = 9; 22 %) dle klasifikace WHO. Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými
přípravky k léčbě PAH (nejčastěji monoterapií inhibitory PDE5 [n = 18; 44 %], kombinovanou terapií
inhibitory PDE5 a prostanoidy [n = 8; 20 %]) nebo monoterapií prostanoidy [n = 1; 2 %] a v léčbě PAH
pokračovali i v průběhu studie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin dle podávané dávky: jedné
skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg (skupina s nízkou dávkou,
n = 21) a druhé skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg titrovaný na
mg, 7,5 mg nebo 10 mg podle tělesné hmotnosti (skupina s vysokou dávkou, n = 20). Na základě
klinické odpovědi a snášenlivosti bylo po 2 týdnech titrováno celkem 20 pacientů z obou skupin, pacientů studii dokončilo, 4 pacienti ze studie odstoupili.

Nebyl pozorován žádný trend ve vlivu dávkování ambrisentanu na hlavní parametr účinnosti – test
zátěžové kapacity (šestiminutový test chůzí – 6MWD). Průměrná změna 6MWD oproti výchozí hodnotě
činila ve 24. týdnu u pacientů ve skupině s nízkou dávkou +55,14 m (95% CI: 4,3 až 105,95)
u 18 pacientů, a ve skupině s vysokou dávkou +26,25 m (95% CI: -4,59 až 57,09) u 18 pacientů.
Průměrná změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u všech 36 pacientů (obě skupiny
společně) +40,69 m (95% CI: 12,08 až 69,31). Tyto výsledky byly v souladu s výsledky pozorovanými
u dospělých. Ve 24. týdnu bylo 95 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou, respektive 100 % pacientů
ve skupině s vysokou dávkou, i nadále stabilních (funkční třída nezměněna nebo zlepšena). Kaplanův-
Meierův odhad funkce přežití bez zhoršení PAH (úmrtí [všechny příčiny], transplantace plic nebo
hospitalizace z důvodu zhoršení PAH nebo zhoršení zdravotního stavu v souvislosti s PAH) činil ve 24.
týdnu 86 % ve skupině s nízkou dávkou a 85 % ve skupině s vysokou dávkou.

Hemodynamické parametry byly měřeny u 5 pacientů (skupina s nízkou dávkou). Průměrné zvýšení
srdečního indexu oproti výchozí hodnotě činilo +0,94 l/min/m2, průměrné snížení středního
pulmonálního arteriálního tlaku činilo -2,2 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární resistence (PVR)
činilo -277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/l/min).

U pediatrických pacientů s PAH, kteří dostávali ambrisentan po dobu 24 týdnů, byl geometrický průměr
poklesu NT-proBNP oproti výchozí hodnotě 31 % ve skupině s nízkou dávkou (2,5 a 5 mg) a 28 % ve
skupině s vysokou dávkou (5; 7,5 a 10 mg).

Studie AMBDlouhodobé údaje byly získány od 38 ze 41 pacientů léčených ambrisentanem ve 24týdenní
randomizované studii. Průměrná doba léčby ambrisentanem činila 3,4 ± 1,8 roku (až do 6,4 roku),
přičemž 63 % pacientů bylo léčeno alespoň 3 roky a 42 % alespoň 4 roky. Pacienti mohli podle potřeby
v navazující otevřené studii užívat i další léčivé přípravky pro léčbu PAH. U většiny pacientů byla
diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH (68 %). Celkem 46 % pacientů zůstalo ve II. funkční
třídě dle klasifikace WHO. Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití činil 94,42 % po 3 letech od
zahájení léčby, respektive 90,64 % po 4 letech. Ve stejných časových bodech nevykazovalo 77,09 % a
73,24 % pacientů zhoršení PAH, přičemž zhoršení bylo definováno jako úmrtí (všechny příčiny),
zapsání do pořadníku na transplantaci plic nebo atriální septostomii, hospitalizace z důvodu zhoršení
PAH, změna dávkování ambrisentanu, přidání nebo změna dávkování stávajícího léčivého přípravku
pro cílenou léčbu PAH, zvýšení funkční třídy podle klasifikace WHO, zhoršení 6MWD nebo
známky/příznaky pravostranného srdečního selhání.