Zahron

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku:
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky:
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a
zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový
C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a
IIb)(Upravená průměrná procentuální změna z výchozích hodnot).

Dávka N LDL-
C
Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
dále se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost:
14/19
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 probandům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci
dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %; 33 % pacientů dosáhlo cílové
hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na
rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p <0,0001). Změna
z výchozí hodnoty byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin
oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p <0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá
korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve
studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje
tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována
pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupin, kterým bylo podáváno placebo (n = 8901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem snížila o 45 % (p <0,001) ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie> 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný
parametr kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině
s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na
1000 paciento-roků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým
skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti
15/19
i jedinci starší 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve
srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento roků.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří léčbu přerušili v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a rash (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší, než u placeba byly: infekce močových cest
(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad
(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace:
V dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické a placebem kontrolované 12týdenní studii
(n=176, 97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází
studie s titrací dávky rosuvastatinu bylo podáváno probandům ve věku 10-17 let (II-V stupně
Tannerovy škály a dívky nejméně rok od první menstruace) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií denně po dobu 12 týdnů 5, 10 nebo 20 mg rosuvastatinu anebo placebo a
následně pak všichni po dobu 40 týdnů dostávali rosuvastatin. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 %
probandů ve věku 10-13 let a asi 17 %, 18 %, 40 % a 25 % bylo klasifikováno dle Tannerovy škály ve
stupni II, III, IV respektive V.

LDL-C byl snížen o 38,3 %, 44,6 % a 50 % podáváním 5 mg, 10 mg respektive 20 mg rosuvastatinu
oproti 0,7 % po placebu.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu nejvýše 20 mg
rosuvastatinu jednou denně dosáhlo 70 ze 173 probandů (40,5 %) hodnot LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech léčebné studie nebyl zaznamenán žádný vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI a
pohlavní dozrávání (viz bod 4.4). Tato studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných
nežádoucích účinků.

Rosuvastatin byl hodnocen rovněž v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 189 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 6 až 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
Tannerovy stupnice denně. Pacienti ve věkové skupině 6 až 9 let (n=64) mohli titrovat dávku na maximum 10 mg jednou
denně a pacienti ve věkové skupině 10 až 17 let (n=134) mohli titrovat dávku na maximum 20 mg
jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem byl pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou
nejmenších čtverců z výchozích hodnot -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dL; 24. měsíc: 133 mg/dL).
Pro každou věkovou skupinu byl pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších
čtverců z výchozích hodnot -43% (výchozí hodnota: 234 mg/dL; 24. měsíc: 124 mg/dL) pro věkovou
skupinu 6-10 let; pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců
z výchozích hodnot -45% (výchozí hodnota: 234 mg/dL; 24. měsíc: 124 mg/dL) pro věkovou skupinu
10-14 let; pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců z výchozích
hodnot -35% (výchozí hodnota: 241 mg/dL; 24. měsíc: 153 mg/dL) pro věkovou skupinu 14-18 let.

Rosuvastatin v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg dosáhl rovněž z výchozích hodnot statistické
významnosti pro následující sekundární lipidové a lipoproteinové proměnné: HDL-C, TC, non-HDL-
C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Tyto změny
byly každá směrem zlepšené lipidové odpovědi a přetrvávaly po 2 roky.

16/19
Po dobu 24 měsíců léčby nebyl zaznamenán účinek na růst, váhu, BMI nebo pohlavní zralost (viz bod
4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu, které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné
snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p
= 0,024) a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech
léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u
dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s rosuvastatinem všech
podskupin pediatrických populací v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární
kombinované (smíšené) dislipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 informace o
použití u pediatrické populace).