Abraxane

Farmakokinetika celkově podaného paklitaxelu v infuzích vtrvání 30 a 180 minut, přípravku
Abraxane v dávkování 80 až 375mg/m2, byla stanovena v klinických studiích. Expozice paklitaxelem
charakteristiky paklitaxelu po intravenózní aplikaci přípravku Abraxane v dávce 260mg/m2po dobu
30minut s charakteristikami paklitaxelu v rozpustnéformě vdávce 175mg/m2, podávaného injekcí po
dobu 3hodin. Znon kompartmentové farmakokinetické analýzy vyplývá, že plazmatická clearance
paklitaxelu spřípravkemAbraxane byla větší také zde byl vyšší distribuční objem Ve studii sopakovaným dávkováním provedené na 12 pacientech, kterým byl intravenózně podáván
přípravek Abraxane vdávce 260mg/m2, byla variabilita mezi pacienty vAUC19% 3,21% -37,70%Distribuce
Po podání přípravku Abraxane pacientům se solidními tumory se paklitaxel rovnoměrně distribuuje do
krevních buněk a plazmy a ve vysoké míře se váže na bílkoviny krevní plazmy Vazbapaklitaxelu na bílkoviny po podání přípravku Abraxane, byla stanovena ultrafiltrací vrámci
srovnávací studie u pacienta. Frakce volného paklitaxelu byla signifikantně vyšší u přípravku
Abraxane vyšší expozici volnýmpaklitaxelem u přípravku Abraxane ve srovnání spaklitaxelem založeným na
bázirozpouštědla, přestože celková expozice je srovnatelná. To jepravděpodobně způsobeno tím, že
paklitaxel není zachycován Cremophor EL micelami, jak je tomu u paklitaxelu založeném na bázi
rozpouštědla. Z publikované literatury vyplývá, že studie in vitro,které zkoumaly vazbu na bílkoviny
lidského séra přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexametazonu či difenhydraminu neovlivnila vazbu paklitaxelu na
bílkoviny.
Zpopulační farmakokinetické analýzy vyplývá, že celkový distribuční objem jepřibližně 1741l;
velký distribuční objem naznačuje rozsáhlou extravaskulární distribuci a/nebo vazbu paklitaxelu ve
tkáních.
Biotransformace a eliminace
Z publikované literatury dále vyplývá, že studie in vitro prováděné s mikrozomy lidských jater a
vzorky tkání prokázaly, že paklitaxel je metabolizován především na 6-hydroxypaklitaxel a na dva
vedlejší metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorbu těchto
hydroxylovaných metabolitů katalyzují CYP2C8, CYP3A4, respektive oba typy izoenzymů CYP2C8 i
CYP3AUpacientů smetastazujícím karcinomem prsu byla po 30minutové infuzi přípravku Abraxanevdávce
260mg/m2průměrná hodnota kumulativní exkrece nezměněné léčivé látky močí 4% zcelkové
podané dávky; méně než 1% bylo vyloučeno močí ve formě metabolitů 6-hydroxypaklitaxelu a
3’-p-hydroxypaklitaxelu, což naznačuje rozsáhlou non renální clearance. Paklitaxel se eliminuje
zejména metabolismem vjátrech a biliární exkrecí.
Při klinickém rozmezí dávek 80až 300mg/m2se průměrná clearance paklitaxelu vplazmě pohybuje
vrozmezí 13až 30l/h/m2a průměrný terminální poločas se pohybuje vrozmezí 13až 27hodin.
Porucha funkce jate
Vliv poruchy funkce jater na populační farmakokinetiku přípravku Abraxane byl studován upacientů
spokročilými solidními tumory. Do této analýzy byli zahrnuti pacienti snormální funkcí jater
jater funkce jater paklitaxelu. Upacientů se středně těžkou bilirubin >3 až ≤5xULNpaklitaxelu o22% až 26% a ke zvýšení průměrné AUC paklitaxelu přibližně o20% ve srovnání
spacienty snormální funkcí jater. Porucha funkce jater nemá žádný účinek na průměrnou Cmax
paklitaxelu. Kromě toho je eliminace paklitaxelu nepřímo úměrná množství celkového bilirubinu a
přímo úměrná množství sérového albuminu.
Farmakokinetické/farmakodynamické modelování naznačuje, že neexistuje žádná korelace mezi
funkcí jater neutropenií po úpravě na expozici přípravku Abraxane.
Nejsou dostupné farmakokinetické údaje pro pacienty scelkovým bilirubinem >5xULN ani pro
pacienty smetastazujícím adenokarcinomem pankreatu Porucha funkce ledvin
Do populační farmakokinetické analýzy byli zahrnuti pacienti snormální funkcí ledvin dříve existující mírnou ledvin maximální míru eliminace a systémovou expozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostatečné a pro pacienty sterminálním selháním
ledvin nejsou dostupné.
Starší osoby
Do populační farmakokinetické analýzy pro přípravek Abraxane byli zahrnuti pacienti ve věkovém
rozmezí od 24do 85let. Bylo prokázáno, že věk nemá významný vliv na maximální míru eliminace a
systémovou expozici Farmakokinetické/farmakodynamické modely svyužitím údajů od125pacientů spokročilými
solidními nádory naznačují, že pacienti ≥65let věku mohou být náchylnější krozvoji neutropenie
během prvního léčebného cyklu, ačkoliv plazmatická expozice paklitaxelu není ovlivněna věkem.
Pediatrická populace
Farmakokinetika paklitaxelu po 30minutách intravenózního podávání vdávkách 120mg/m2 až
270mg/m2byla stanovena u 64pacientů refrakterních pediatrických solidních nádorů. Po zvýšení dávky ze 120 na 270mg/m2byla střední
AUCVrcholové hodnoty expozice léku při normalizované dávce byly srovnatelné vcelém zkoumaném
rozsahu dávek; nicméně, hodnoty celkové expozice léku při normalizované dávce byly srovnatelné
pouze od 120mg/m2do 240mg/m2; snižší AUC∞při normalizované dávce na úrovni 270mg/m2. Při
MTD 240mg/m2 byla střední CL 19,1l/h aprůměrný terminální poločas byl 13,5hodin.
U dětských a dospívajících pacientů se expozice paklitaxelu zvyšovala svyššími dávkami a týdenní
expozice léku byla vyšší než u dospělých pacientů.
Ostatní vnitřní faktory
Populační farmakokinetické analýzy pro přípravek Abraxane naznačují, že pohlaví, rasa bělošipaklitaxelu. Pacienti stělesnou hmotností 50kg měli AUC paklitaxelu přibližně o 25% nižší než ti,
kteří vážili 75kg. Klinický význam těchto zjištění je nejistý.