Posaconazole accord

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky

Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště důležité
pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních plazmatických
hladin
Absorpce

Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i
opakovaném podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla
s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmaxposakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu
času u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.

Distribuce

Posakonazol, po podání v tabletě, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů.
19
Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny Biotransformace

Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho
koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
podané radioaktivně značené dávky.

Eliminace

Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici označené dávkyRenální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látkapři 300mg dávce dosáhne 6. dne
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.

Tabulka 9. Populační predikovaný medián posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně Režim Populace Cav Tablety
Profylaxe 1 Léčba invazivní
㄀⠀㠷㤻′′㄀⠀㘶㌻′′⠱㄀⠀㜴㔻′Léčba invazivní
⠱ㄬ㜸　 
⠀㠷㐻′′ 
Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha
funkce ledvin a onemocnění farmakokinetiku posakonazolu.

Děti S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zkušenosti Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.
Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě
invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve
věku 8–17 let pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data. Obdobně byla ve studiích
preventivního podávání průměrná koncentrace posakonazolu dospívajících
Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.

20
Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti.

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná
u mladších a starších pacientů účinků.

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů ≥ 65 let
Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.

Rasa
O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.

Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů s
tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí mykotických
infekcí.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až
střední poruchy funkce ledvin proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin Clcr < 20 ml/min/1,73 m2variancenení významně vylučován ledvinami, vliv závažné poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
posakonazolu není tedy předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není odstraňován
z krve hemodialýzou.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s mírnou Child-Pughav porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného
posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení v expozici volnému
posakonazolu než pozorované 60% zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s mírnou až závažnou
poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně,
vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.