Balfumon

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥10 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly
zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální nežádoucí účinky (tzn. průjem, nauzea, bolest břicha, bolest
v horní části břicha). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou objevují
na počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální
nežádoucí účinky pociťují, tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby
dimethyl-fumarátem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem (incidence >1 %) byly zrudnutí (návaly horka) (3 %) a gastrointestinální
nežádoucí účinky (4 %).
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako nekontrolovaných studiích bylo sledováno
celkem 2 513 pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát. Doba sledování činila až 12 let, přičemž
souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl
dimethyl-fumarát podáván po dobu delší než 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií
odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových
systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících
kategorií:
- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních
hlášení

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace Gastroenteritida Časté
Progresivní multifokální
leukoencefalopatie (PML) Není známo
Herpes zoster Není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
Lymfopenie Časté
Leukopenie Časté
Trombocytopenie Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersensitivita Méně časté
Anafylaxe Není známo
Dyspnoe Není známo
Hypoxie Není známo
Hypotenze Není známo
Angioedém Není známo
Poruchy nervového systému Pocit pálení Časté
Cévní poruchy Zrudnutí (návaly horka) Velmi časté
Návaly horka Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy Rinorea Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Bolest v horní části břicha Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Gastritida Časté
Gastrointestinální porucha Časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Časté
Poškození jater indukované lékem Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Časté
Vyrážka Časté
Erytém Časté
Alopecie Časté
Poruchy ledvin a močových
cest Proteinurie
Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace Pocit horka
Časté
Vyšetření Ketony naměřené v moči Velmi časté
Přítomnost albuminu v moči Časté
Snížení počtu bílých krvinek Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků
Zrudnutí (návaly horka)
V placebem kontrolovaných studiích došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 4 %) a návalů horka
(7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát, oproti pacientům, kterým
bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může
zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zarudnutí, svědění a pocit pálení). Zrudnutí se častěji
vyskytují v první fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byly
zaznamenány příhody zrudnutí, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-
fumarátem.
U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu
sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo.
Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem, vyrážkou a/nebo pruritem
se objevila u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5).

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs.
%], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %]
a dyspesie [5 % vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání
s placebovou skupinou.
Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (především
během prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální nežádoucí účinky se tyto příhody
mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem.
U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru.
Čtyři procenta (4 %) pacientů léčených dimethyl-fumarátem léčbu z důvodů gastrointestinálních
nežádoucích účinků přerušilo.
Incidence závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla
prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).

Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke
zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních
hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů léčených dimethyl-
fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních 6 měsíců léčby.
Zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a aspartát-aminotransferázy (AST) ≥3násobek ULN byla
zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšení jaterních aminotranferáz došlo v <1 % případů bez
rozdílu v obou skupinách. Ve studiích kontrolovaných placebem nebylo pozorováno zvýšení hladin
aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.
10

V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení hladin
jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin transamináz ≥ 3násobek ULN
se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily po přerušení léčby.

Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (>98 %) před zahájením léčby normální
hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního
roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí.
Počty lymfocytů <0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených
dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl počet lymfocytů <0,2 ×
109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.

V klinických hodnoceních (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná v těchto
klinických hodnoceních jako <0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Lehká lymfopenie (počty ≥0,8 × 109/l a <0,91 × 109/l) byla pozorována u 28 % pacientů; středně těžká
lymfopenie (počty ≥0,5 × 109/l a <0,8 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla
pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie (počty <0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně
šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době
pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni <0,5 × 109/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů
(počty ≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 %
pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to u 59 % pacientů s hodnotami <
0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných
klinických studiích byli pacienti s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (lower
limit of normal, LLN), kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem, sledováni z hlediska obnovení
počtu lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).

Infekce včetně PML a oportunních infekcí
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím
progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo může vést
k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho
pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii (počet
lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně <0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se
PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie (>0,5 × 109/l až definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).

U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo
zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl
proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5×109/l) a více souvisel s celkovou závažností lymfopenie (< 0,x 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto pacientů zvýšil.

Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-
fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po
uvedení přípravku na trh se vyskytla u pacientů ve věku >50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce virem varicella zoster. V probíhající
dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo
přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce virem varicella zoster, přičemž většina
těchto případů byla lehká až středně těžká. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla těžká
infekce virem varicella zoster, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny
subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako
středně těžká nebo těžká.
Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem varicella zoster nezávažná a infekce
11
odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů
s infekcí virem varicella zoster po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů
měla středně těžkou lymfopenii (≥0,5 × 109/l až <0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (<0,5 × 109/l až
0,2 × 109/l) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše) u
pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %). Nepříznivé
klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.

Hladina 1,25-dihydroxyvitaminu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání
s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od výchozí úrovně po
letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního hormonu (PTH) se relativně
zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota mediánu v procentech se zvýšila proti
výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů
zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.
Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení u pediatrických pacientů s RR RS ve
věku od 10 let do méně než 18 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dní a následně 240 mg dvakrát
denně po zbytek léčby; studijní populace, n = 78), s délkou trvání 96 týdnů, byl bezpečnostní profil u
pediatrických pacientů podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.

Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných
klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv designu klinického hodnocení na
numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.

Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji (≥ 10 %) u pediatrické populace než u dospělé
populace:
• Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.
• Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 31 %
pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem
nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl-
fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených
dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
• Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.

V malé, 24 týdnů trvající, otevřené, nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RR RS ve věku od
13 let do 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po zbytek
léčby; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 22) s následnou rozšířenou studií trvající 96 týdnů (mg dvakrát denně; populace pro hodnocení bezpečnosti, n = 20) byl bezpečnostní profil podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje. Bezpečnost a účinnost dimethyl-
fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
12
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek