Balfumon

Nežádoucí účinky popsané v částech Toxikologie a Reprodukční toxicita v následujícím textu nebyly
zjištěny v klinických studiích, avšak objevily se u zvířat při stejných hladinách expozice, která odpovídá
klinické expozici.

Mutageneze
V testech in vitro (Amesův test, test chromozomálních aberací u savčích buněk) nebyl prokázán
negativní účinek dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu. Dimethyl-fumarát nevykazoval žádný
účinek v in vivo mikronukleus testu u potkanů.

Kancerogeneze
Studie kancerogenity byly prováděny u myší a potkanů při podávání dimethyl-fumarátu po dobu 2 let.
Dimethyl-fumarát byl aplikován perorálně v dávkách 25, 75, 200 a 400 mg/kg/den u myší a v dávkách
25, 50, 100 a 150 mg/kg/den u potkanů. U myší se zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu při
dávce 75 mg/kg/den, což odpovídá expozici (AUC) při doporučené dávce u člověka. U potkanů se
zvýšil výskyt renálního tubulárního karcinomu a testikulárního adenomu z Leydigových buněk při
dávce 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 2krát vyšší expozici než v případě doporučené dávky u
člověka. Není známo, jaký význam mají tato zjištění z hlediska rizika přípravku pro člověka.

Výskyt papilomu skvamózních buněk a karcinomu nežlaznatého žaludku (předžaludku) se u myší zvýšil
při expozici ekvivalentní doporučené dávce u člověka. U potkanů se výskyt těchto nádorů zvýšil při
expozici nižší, než odpovídá doporučené dávce pro člověka (na základě AUC). Předžaludky u hlodavců
nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Toxikologie
U hlodavců, králíků a opic byly prováděny předklinické studie se suspenzí dimethyl-fumarátu
(dimethyl-fumarát v 0,8 % hydroxypropyl-methyl-celulóze) podávané perorální sondou. Studie
s dlouhodobým podáváním u psů byla založena na perorální aplikaci kapslí obsahujících
dimethyl- fumarát.

Po opakovaném perorálním podávání dimethyl-fumarátu u myší, potkanů, psů a opic byly zjištěny
změny na ledvinách. U všech druhů zvířat byla zjištěna epiteliální regenerace v oblasti ledvinných
tubulů, což naznačuje přítomnost poranění. V průběhu celoživotního podávání přípravku u potkanů
(2letá studie) byla pozorována renální tubulární hyperplazie. U psů, kterým byly podávány denní
perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 11 měsíců, se vypočtená hladina dávky, při které byla
pozorována kortikální atrofie, rovnala trojnásobku doporučené dávky na základě AUC. U opic, kterým
byly podávány denní perorální dávky dimethyl-fumarátu po dobu 12 měsíců, byla pozorována nekróza
jednotlivých buněk při dávce rovnající se dvojnásobku doporučené dávky na základě AUC.
Intersticiální fibróza a kortikální atrofie byly pozorovány při dávce odpovídající šestinásobku
doporučené dávky na základě AUC. Klinický význam těchto pozorování není znám.

U potkanů a psů byla sledována degenerace semenného epitelu ve varlatech. Poruchy se objevily u potkanů
při podání přibližné doporučené dávky, u psů se pak jednalo o dávku trojnásobnou oproti doporučené (na
základě AUC). Klinický význam těchto pozorování není znám.

Při studiích trvajících 3 měsíce nebo déle se v předžaludku myší a potkanů objevily hyperplazie a
hyperkeratóza skvamózního epitelu, zánětlivé změny a papilom či karcinom skvamózních buněk.
Předžaludky u myší a potkanů nejsou podobny žádné anatomické struktuře u člověka.

Reprodukční toxicita
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu samcům potkanů v dávkách 75, 250 a 375 mg/kg/den před
a v průběhu páření neměla žádný dopad na fertilitu ani u nejvyšší testované dávky (nejméně
dvojnásobná dávka oproti doporučené na základě AUC). Při perorálním podávání dimethyl-
fumarátu samicím potkanů v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den před a v průběhu páření a pak
dále až do 7. dne březosti došlo k snížení počtu estrů na 14denní období a zvýšení počtu samic s
19
prodlouženým diestrem u nejvyšší podávané dávky (11násobně vyšší dávka oproti doporučené
na základě AUC). Tyto změny však neovlivnily fertilitu potkanů ani počet životaschopných
plodů.

Dimethyl-fumarát dokáže prokazatelně prostoupit placentární membránu a dostat se do fetální krve u
potkanů a králíků. Poměr koncentrace ve fetální a mateřské plazmě je pak 0,48 až 0,64 resp. 0,1. Při
podávání dimethyl-fumarátu v jakékoli dávce nebyly u potkanů ani králíků pozorovány žádné malformace.
Perorální aplikace dimethyl-fumarátu březím potkanům v dávkách 25, 100 a 250 mg/kg/den v období
organogeneze způsobila maternální nežádoucí účinky při 4násobné dávce oproti doporučené na základě
AUC a nízkou hmotnost plodů a opožděnou osifikaci (metatarzy a články prstů zadních končetin) u
11násobné dávky oproti doporučené dávce na základě AUC. Nízká hmotnost plodů a opožděná osifikace
byly považovány za sekundární změny vyvolané maternální toxicitou (snížená tělesná hmotnost a nižší
příjem krmiva).

Při perorální aplikaci dimethyl-fumarátu březím ramlicím (králičím samicím) během organogeneze v
dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den nedošlo k žádným nežádoucím účinkům na embryofetální vývoj. Při
7násobné dávce oproti doporučené na základě AUC došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic a při
16násobné dávce oproti doporučené podle AUC se objevil zvýšený počet abortů.

Pokud byl dimethyl-fumarát podáván perorálně březím a laktujícím potkanům v dávkách 25, a 250 mg/kg/den, došlo ke snížení tělesné hmotnosti F1 potomstva a opožděnému pohlavnímu
dozrávání F1 samců při 11násobné dávce oproti doporučené podle AUC. Nebyl prokázán žádný
vliv na fertilitu F1 potomstva. Nižší tělesná hmotnost potomstva vznikla sekundárně následkem
maternální toxicity.

Dvě studie toxicity u juvenilních potkanů s denním perorálním podáváním dimethyl-fumarátu od 28.
postnatálního dne (postanatal day, PND) do 90-93. PND (odpovídající přibližně věku 3 roky a více u
člověka) odhalily podobnou toxicitu pro cílové orgány v ledvinách a předžaludku jako u dospělých zvířat.
V první studii neovlivnil dimethyl-fumarát vývoj, neurobehaviorální příznaky nebo fertilitu samců a samic
až do nejvyšší dávky 140 mg/kg/den (přibližně 4,6násobek doporučené dávky pro člověka na základě
omezených údajů AUC u pediatrických pacientů). Podobně nebyly pozorovány žádné účinky na samčí
reprodukční orgány a přídatné pohlavní žlázy až do nejvyšší dávky dimethyl- fumarátu 375 mg/kg/den ve
druhé studii u samců juvenilních potkanů (přibližně 15násobek domnělé AUC při doporučené pediatrické
dávce). U samců juvenilních potkanů však byly evidentní snížený obsah minerálů v kostech a snížená
hustota ve stehenní kosti a bederních obratlech. Změny v hustotě kostí byly též zaznamenány u juvenilních
potkanů po perorálním podání diroximel-fumarátu, dalšího esteru kyseliny fumarové, který je v
podmínkách in vivo metabolizován na stejný aktivní metabolit monomethyl-fumarát. Hladina bez
pozorovaného nežádoucího účinku (no observable adverse effect level, NOAEL) denzitometrických změn
u juvenilních potkanů odpovídá přibližně 1,5násobku předpokládané AUC při doporučené pediatrické
dávce. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou hmotností je možná, ale nelze vyloučit zapojení přímého
účinku. Nálezy v kostech mají pro dospělé pacienty omezený význam. Význam pro pediatrické pacienty
není znám.