Verogalid er

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je metabolizován

prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Ukázalo se, že
verapamil-hydrochlorid je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné
interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-
hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu.
Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce.
Souběžné podávání verapamilu a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím cytochromu
CYP3A4 nebo přípravků, které jsou substráty P-gp, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
souběžně podávaných léčivých přípravků. Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých
přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí, dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně užívaný
léčivý přípravek
Možný účinek na verapamil-
hydrochlorid
nebo souběžně užívaný léčivý
přípravek
Poznámka
Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (~ 40%),
bez efektu na poločas
Aditivní hypotenzní efekt.
Terazosin zvýšení AUC (~24%) a Cmax
terazosinu (~25%)
Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na
plazmatickou clearance
flekainidu (<~10 %), žádný
efekt na plazmatickou clearance
verapamil-hydrochloridu
Viz bod 4.4.
Chinidin snížení perorální clearance
chinidinu (~35%)
Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou obstruktivní
kardiomyopatií se může vyskytnout plicní
edém.
Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové
clearance o ~20%
Snížení clearance bylo nižší u kuřáků
(~11%).

Antikonvulziva / Anti-epileptika

Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu
(~46%) u pacientů s refrakterní
parciální epilepsií
Zvýšené hladiny karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí účinky
způsobené karbamazepinem jako diplopie,
bolesti hlavy, ataxii nebo závratě.
Fenytoin Snížení plazmatických
koncentrací verapamil-
hydrochloridu

Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu
(~15%)
Žádný vliv na hladinu aktivního metabolitu
desipraminu.
Antidiabetika
Glibenklamid zvýšení Cmax (~28%), AUC
(~26%) glibenklamidu


Metformin Současné podávání verapamilu s
metforminem může snížit účinnost
metforminu

Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu
(~2,0krát) a Cmax terazosinu
(~1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu
(viz SPC kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin
verapamil-hydrochloridu

Erythromycin možné zvýšení hladiny
verapamil-hydrochloridu

Rifampicin snížení AUC (~97%), Cmax
(~94%) a perorální dostupnosti
(~92%) verapamil-hydrochloridu
Může být snížen účinek snížení tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny
verapamil-hydrochloridu

Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104% ) a Cmax
(61%) doxorubicinu při
perorálním podání verapamil-
hydrochloridu
U pacientů s malobuněčným karcinomem
plic.
bez významných změn ve
farmakokinetice doxorubicinu při
intravenózním podání verapamil-
hydrochloridu
U pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním.
Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance
verapamil-hydrochloridu (~5krát)

Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu
o ~3,4krát

Midazolam zvýšení AUC (~3krát) a Cmax
(~2krát) midazolamu

Beta blokátory
Metoprolol zvýšení AUC (~32,5%) a Cmax
(~41%) metoprololu u anginosních
pacientů
Viz bod „Zvláštní upozornění a opatření pro
použití“.
Propranolol zvýšení AUC (~65%) a Cmax
(~94%) propranololu u
anginosních pacientů
Srdeční glykosidy

Digitoxin snížení celkové tělové clearance
(~27%) a mimoledvinové
clearance (~29%) digitoxinu


Digoxin zdraví jedinci: zvýšení C
max digoxinu o ~44%, zvýšení C
12h digoxinu o -53%, zvýšení
Css digoxinu o ~44%
a zvýšení AUC digoxinu o
~50%
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod „Zvláštní upozornění a opatření pro
použití“.
Antagonisté H2 receptorů
Cimetidin zvýšení AUC R- (~25%) a S-
(~40%) verapamil-
hydrochloridu s
korespondujícím snížením
clearance R- a S- verapamil-
hydrochloridu

Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax
cyklosporinu o ~45%

Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,krát a zvýšení Cmax ~2,3krát
verapamil-hydrochlorid: zvýšení
Cthrough
~2,3krát
Stanovení koncentrace a upravení dávky
everolimu je nezbytné.
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC~
2,2krát
S-verapamil-hydrochlorid zvýšení
AUC
~1,5krát
Stanovení koncentrace a upravení dávky
sirolimu je nezbytné.
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin
atorvastatinu
zvýšení AUC verapamil-
hydrochloridu o
~43%

Lovastatin možné zvýšení hladin
lovastatinu
zvýšení AUC verapamil-
hydrochloridu
(~63%) a Cmax (~32%)

Simvastatin zvýšení AUC (~2,6 krát) a Cmax
(~4,6krát) simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (~20%) a zvýšení
Cmax (~24%) almotriptanu

Urikosurika
Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance
(~3krát) a snížení
biodostupnosti (~60%)
verapamil-hydrochloridu
Může být snížen účinek snížení tlaku.
Antikoagulancia

Dabigatran

zvýšení Cmax dabigatranu
(přibližně o 90 %) a AUC
(přibližně o 70 %)

Možné zvýšení rizika krvácení.
Při souběžném podávání s verapamilem může
být nutné snížení dávky dabigatranu (viz
SmPC dabigatranu)
Ostatní přímo působící
perorální
antikoagulancia
(DOACs)

Očekává se, že systémová
biologická dostupnost DOACs,
které jsou substráty P-gp a/nebo
jsou metabolizovány
cytochromem CYP3A4, bude při
současném podání verapamilu
zvýšena.

Některé údaje naznačují možné zvýšení rizika
krvácení, zejména u pacientů s dalšími
rizikovými faktory. Při souběžném podávání s
verapamilem může být nutné snížení dávky
DOACs (viz SmPC antikoagulancií)

Jiné
Grapefruitový džus zvýšení AUC R- (~49%) a S-
(~37%) verapamil-hydrochloridu
zvýšení Cmax R- (~75%) a S-
(~51%) verapamil-hydrochloridu
Poločas eliminace a clearance u ledvin není
ovlivněna. Grapefruitový džus by proto
neměl být požit spolu s verapamil-
hydrochloridem.
Třezalka tečkovaná snížení AUC R- (~78%) a S-
(~80%) verapamil-hydrochloridu
s korespondujícím poklesem
Cmax verapamil-hydrochloridu



Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

Vzhledem k potencování účinku verapamil-hydrochloridu na snížení srdeční frekvence je současné podávání
s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamil-hydrochloriduu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být
dávky verapamil-hydrochloridu sníženy.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil-hydrochloridu s lithiem s žádnou
změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil-hydrochloridu nicméně mělo vliv na
snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří
užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil-hydrochlorid může zesilovat aktivitu
neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil- hydrochloridu a/
nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová
Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.


Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří
užívají verapamil-hydrochlorid by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru.

Jestliže je verapamil-hydrochlorid přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A
reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a
retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamil-hydrochloridem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu

Antikoagulancia
Při současném podání perorálního verapamil-hydrochloridu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát,
se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové
formě verapamil-hydrochloridu. Současné podání verapamil-hydrochloridu 240 mg s prodlouženým
uvolňováním, ve stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení expozice vůči dabigatranu (zvýšení
Cmax přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).

Při kombinaci verapamil-hydrochloridu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat,
zejména při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.


Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-pg a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena. Některé údaje
naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při souběžném
podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky přímých perorálních antikoagulancií (další informace
o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku perorálních antikoagulancií).