Sprycel

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo
s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21 % zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno nízkým obsahem tuků
Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U
zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná perorální clearance je 363,8 l/h

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %,
resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater
Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory
V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce Cmax
Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že
dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a
průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný
rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách.
Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na
tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v
dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro
perorální suspenzi nebo naopak.