Sprycel

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
SPRYCEL 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi další progrese CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi
Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s přípravkem SPRYCEL a
260 imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk pro skupinu SPRYCEL, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku
≥ 65 let37 %riziko: 33 % ve skupině přípravku SPRYCEL, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %,
resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny přípravku
SPRYCEL a 81 % ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během
12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených přípravkem
SPRYCEL a u 5 % pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno lečbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny SPRYCEL a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
přípravkem SPRYCEL a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
přípravku SPRYCEL dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost přípravku SPRYCEL byla
konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví,
Hasfordova indexu před zahájením léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
SPRYCEL
n= imatinib
n= p-value
Odpověď Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa 76,8% CCyRb 85,3% ve 24 měsících
cCCyRa 80,3% 74,2% 
CCyRb 87,3% 82,3% 
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6% 77,3% 
CCyRb 88,0% 83,5% 
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6% 78,5% 
CCyRb 87,6% 83,8% 
v 60 měsících
cCCyRa 83,0% 78,5% 
CCyRb 88,0% 83,8% 
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1% 24 měsíců 64,5% 36 měsíců 69,1% 48 měsíců 75,7% 60 měsíců 76,4% ve 12 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,55 Doba k dosažení MMR 2,01 Doba trvání cCCyR 0,7 Doba k dosažení cCCyR 1,49 Doba k dosažení MMR 1,69 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 36 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,48 Doba k dosažení MMR 1,59 Doba trvání cCCyR 0,77 ve 48 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,45 Doba k dosažení MMR 1,55 Doba trvání cCCyR 0,81 v 60 měsících Doba k dosažení cCCyR 1,46 b Kompletní cytogenetická odpověď c Velká molekulární odpověď reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.
CI = interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině přípravku SPRYCEL
a 5,8 měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické
odpovědi. Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině přípravku
SPRYCEL a 15,0 měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými
výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi



MĚSÍCE

___ Dasatinib ------ Imatinib
Censorováno Censorováno
SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZKA

Dasatinib Iimatinib Dasatinib vs. imatinib 1,54 1,89 Výskyt cCCyR ve 3 měsících měsících 36 měsících primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících resp. 0,4 % pro skupinu imatinib12 měsících 48 měsících parametrem účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH
Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % skupině SPRYCEL v porovnání se skupinou imatinibu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % oproti skupině imatinibu
Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

% s MMR
V 1. roce
46%, p<.Ve 2. roce
64%, p<.Ve 3. roce
67%, p<.Ve 4. roce
73%, p<.V 5. roce
76%, p<. Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii
fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML


počet měsíců od randomizace
n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- --------- Imatinib 400 mg jednou denně 260
Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
SPRYCEL ve srovnání se skupinou imatinibu resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %
V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi měsícíchčasnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese vyšší míru celkového přežití
Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10%
ve 3 měsících
Počet pacientů Transformace u pacientů za
60 měsíců, n/n 6/198 Podíl pacientů přežívajících bez
progrese 92,0% Podíl celkově přežívajících pacientů
93,8%
Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.

% s MR4,V 5.roce
42%, p<.V 1. roce
5%, p<.Ve 2. roce
19%, p<.Ve 3. roce
24%, p<.Ve 4. roce
34%, p<. Obrázek 4: „Landmarkový graf" celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni nebo > 10 %s chronickou fází CML


MĚSÍCE
Rizikoví pacienti
<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0
___≤10% ------ >10%
Censorováno Censorováno

SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN CI≤10% 14/198 .>10% 8/37 . 0,Progrese onemocnění byla definována jako úbytek krevinek navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese imatinibu. Ve 48 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % 89,6 % dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.

Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď
Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni do skupiny dasatinibu alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
PODÍL PŘEŽIVŠÍCH
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď imatinib52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíce u dasatinibu > 24 měsícůVe skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi hlášena kompletní cytogenetická odpověď cytogenetická odpověď 33 % pacientů léčených imatinibem pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 %
pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % CI: [85 % - 100 %]100 %]100 %]
Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese Podíl pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % dasatinibem a 65%
Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení léčbu
Podíl velké molekulární odpovědi RQ-PCR ve vzorcích periferní krvedasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu toxicitě, která zabránila další léčběCelkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně pacientů a 99 intolerantních pacientůpacientů pacientů pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimálně 24 měsíců sledování cytogenetické odpovědi
Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů 88 % pacientů rok, byl 97 % dva % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci
Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % 92 %]odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % a 74 % u pacientů netolerujících imatinib
Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud
léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % u 41 pacientů s CCyR
Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68%
Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud
léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % 22 léčených pacientů s CCyR70 mg dvakrát denně zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52%
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů
s Ph+ ALL
Tabulka č. 11 Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s přípravkem
SPRYCEL
Chronická
Akcelerova
ná
Myeloidní
blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
Hematologická odpověďb MaHR CHR NEL Trvání MaHR 1. rok n/a 79% 2. rok n/a 60% Cytogenetická odpověďc MCyR CCyR Přežití Bez progrese 1. rok 91% 2. rok 80% Celkem
1 rok

97%
83%
48%
30%
35% 2. rok 94% Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi CHR promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi
a žádné extramedulární postižení.
CHR žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí
Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické
krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním Medián léčení byl 29,8 měsíců
Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost parametru účinnosti léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace
dávkování: imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML
Všichni pacienti n= Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib CHR 92% Cytogenetická odpověďc MCyR
Všichni pacienti 63% Imatinib rezistentní pacienti 59% CCyR
Všichni pacienti 50% Imatinib rezistentní pac. 44% Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd Všichni pacienti 69% Imatinib rezistentní pac. 72% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kriteria hematologické odpovědi 3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování:
imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37% Imatinib rezistentní
pacienti
NA 35% Imatinib intolerantní
pacienti
NA 43% Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90% Imatinib rezistentní
pacienti
88% Imatinib intolerantní
pacienti
97% Celkové přežití
Všichni pacienti 96% Imatinib rezistentní
pacienti
94% Imatinib intolerantní
pacienti
100% a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli
sledování do příhod včetně následné léčby.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 %
Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců
Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Míra odpovědi je uvedena v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilá fáze CML a Ph+ ALL Akcelerovaná
Myeloidní blastická
Lymfoidní
blastická
Ph+ ALL
MaHRb
66%
28%
42%
38%
CHRb
47%
17%
21%
33%
NELb
19%
11%
21%
5%
MCyRc
39%
28%
52%
70%
CCyR
32%
17%
39%
50%
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně b Kritéria hematologické odpovědi CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kriteria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní
U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR a
medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v
lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR
měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů studie fáze I a 29 z fáze IIDevadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno přípravkem SPRYCEL tablety
60 mg/m2 jednou denně těla toxicity.

Hlavní cíle účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď
Tabulka 15: Účinnost přípravku SPRYCEL u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
Nově
diagnostikováno

43,1%
66,7%
96,1%
96,1%
Před imatinibem

45,7%
71,7%
78,3%
82,6%
MCyR
Nově
diagnostikováno

60,8%
90,2%
98,0%
98,0%
Před imatinibem

60,9%
82,6%
89,1%
89,1%
MMR

Nově
diagnostikováno

7,8%
31,4%
56,9%
74,5%
Před imatinibem

15,2%
26,1%
39,1%
52,2%
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívajících perorální tablety
V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí
nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4%.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0% 29 pacientů s CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově
diagnostikovaných pacientů 100%, a 96,6% u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali SPRYCEL
prášek pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve
srovnání s doporučenou dávkou suspenzi
U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost přípravku SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u
pediatrických pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z
nichž 8 dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický
režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 chemoterapie65,5%
Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % cytometrií