Oxbryta

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické přípravky, ATC kód: B06AXMechanismus účinku
Voxelotor je inhibitor polymerizace hemoglobinu S poměru 1:1 a vykazuje preferenční distribuci dočervenýchkrvinekafinity Hb ke kyslíku voxelotor vykazuje inhibici polymerizace HbS v závislosti na dávce. Voxelotor
inhibuje tvorbu srpkovitých RBC a zlepšuje deformovatelnost RBC.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický účinek léčby voxelotorem prokázal zvýšení afinity Hb ke kyslíku vzávislosti na
dávce, určené změnou p20 a p50 Hb kyslíkempolymerizace HbS. Dopad antipolymerizačního účinku má za následek snížení míry hemolýzy
odpovídá zlepšení hemolytické anémie.
Srdeční elektrofyziologie
Při plazmatických koncentracích přibližně 2násobněvyšších, než jsou terapeutické koncentrace,
voxelotor neprodlužuje QT interval v klinicky relevantním rozsahu.
Klinická účinnost abezpečnost
Účinnost a bezpečnost voxelotoru u pacientů s SCD byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii randomizováno 274 pacientů k dennímu perorálnímu podávání voxelotoru 1500mg voxelotoru 900mg hodnotou Hb ≥5,5g/dl krize užívali stabilní dávky hydroxykarbamidu po dobu nejméně 90dnů, mohli pokračovat v léčbě
hydroxykarbamidem po celou dobu studie. Randomizace byla stratifikována podle toho, zda byl již
pacientům podáván hydroxykarbamid věku pravidelně podávány transfúze RBC, kterým bylpodáván erytropoetin během 28dnů od zařazení do studie, diagnostikována aktivní hepatitida A, B nebo C nebo byli pozitivní na virus lidské imunodeficience
těhotné pacientky, nebo Sedmdesát pět procent pacientů mělo genotyp HbSS, 15% mělo HbS/β0-talasémii, 4%
HbS/β+-talasémii, 3% HbSC a 3% jiné varianty srpkovitých buněk. Většina absolvovala léčbu
hydroxykarbamidem ve věku 12až<18let. Medián výchozího Hb byl 8,5g/dl 6,70mmol/l]během 12měsíců před zařazením do studie. 75 Hlavními důvody pro ukončení bylo odvolání souhlasu Účinnost byla založena na následujícím primárním cílovém parametru: Míra odpovědi Hb definovaná
jako zvýšení Hb o >1g/dl voxelotorem 1500mg v porovnání s placebem. Míra odpovědi na léčbu voxelotorem 1500mg byla
51,1% žádné podskupiny odlehlých hodnotudrželo se až do 72. týdne. Distribuce změn Hb oproti výchozí hodnotě u jednotlivých pacientů, kteří
dokončili 24týdnů léčby voxelotorem 1500mg nebo placebem, je znázorněna na obrázkuObrázek1: Odpověď hemoglobinu ve 24.týdnu podle podskupin vporovnání splacebemObrázek2: Změna hemoglobinu na úrovni subjektu oproti výchozí hodnotě ve 24.týdnu
upacientů, kteří dokončili 24týdnů léčbya,b
a.Přibližně 83% všech randomizovaných pacientů dokončilo 24týdnů léčby.
b.V mezinárodní soustavě jednotek -1,86mmol/l až 3,10mmol/l.
Dodatečné hodnocení účinnosti zahrnovalo změnu Hb a procentuální změnu nepříméhobilirubinu a
procentuálního počtu retikulocytů od výchozí hodnoty do 24.týdnea 72.týdneTabulka2: Upravená průměrná hemolýzy od výchozího stavu do 24.týdnea 72.týdne 24.týden72.týden
Oxbryta
1500mgQD
1500mgQD
g/dl
mmol/l
1,13 retikulocytů %
-18,0 Celkový počet a roční míra incidence 2,4 příhody/rok ve skupině léčené voxelotorem 1500mg a 293příhod s upravenou IR 2,8příhody/rok
ve skupině splacebem. Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi léčebnými
skupinami, avšak studie nebyla navržena k detekci rozdílu.
V pivotní studii byly ve výchozím stavu pozorovány bércové vředy: 4 ve skupině voxelotoru 1500mg,
ve skupině s placebem. Ve skupině léčené voxelotorem se po léčbě stav všech 4 pacientů s
bércovými vředy oproti výchozímu stavu zlepšil středně závažným stavem na počátku léčby se stav zlepšil na mírnýléčby objevily nové bércové vředy. Naproti tomu ve skupině splacebem došlo ke zlepšení pouze u ze 3 pacientů s bércovýmivředy a u 5 pacientů se objevily nové bércové vředy.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
voxelotorem u všech podskupin pediatrické populace ve věku od narození do <6měsíců při léčbě
hemolytické anémie způsobené SCD. Informace o použití upediatrické populaceviz bod 4.Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
voxelotorem ujedné nebo více podskupinpediatrické populace ve věku od 6měsíců do <12měsíců
při léčbě hemolytické anémie způsobené SCD, jakož i další údaje ze studií u pediatrické populace
mladší 18let. Informace o použití upediatrické populaceviz bod4.Studie GBT440 Studie GBT440 007 je probíhající multicentrická otevřená studie fáze2 s jednou a více dávkami,
navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky pediatrickýchpacientů s SCD. Jsou zde uvedeny údaje o bezpečnosti a účinnosti z dokončené části s
více dávkami u pacientů s SCD podáván voxelotor 900mg nebo 1500mg po dobu 24týdnů.
Voxelotor 900mgdostalo celkem 25pacientů a 15pacientům byl podán voxelotor 1500mg. Medián
věku ve skupině léčené voxelotorem 1500mg byl 14let 73% černoši. Většina pacientů ve skupině léčené 1500mg měla genotyp HbSS výchozím stavu používali hydroxykarbamid. Třicet tři procent žádnou VOC v období 12měsíců před screeningem a 33% mělo 1 nebo 2 VOC v období 12měsíců
před screeningem. Medián výchozí hladiny Hb byl 8,8g/dl pacientů ve skupině svoxelotorem 900mg a 80,0% pacientů ve skupině svoxelotorem 1500mg
dokončilo studii po 24týdnech dávkování. Jeden pacient ve skupině s voxelotorem 1500mg léčbu
předčasně ukončil kvůli nežádoucímu účinku Hodnocení účinnosti zahrnovala klinická měření anémieretikulocytů a nepřímý bilirubinzlepšení u Hb již ve 2. týdnuaudržela se až do 24. týdne: medián změny Hb od výchozího stavu do
průměru ve 20.týdnu / 24.týdnu byl 0,7g/dl retikulocytů v procentech činil po 24týdnech -17,4% dosáhlo -42,8% s profilem pozorovaným ve studii fáze