Nplate

Farmakoterapeutická skupina: Hemostyptika, jiná systémová hemostatika; ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Romiplostim je Fc-peptidový fúzní protein transkripční dráhy prostřednictvím TPO receptoru tvorbu krevních destiček. Peptilátková imunoglobulinu IgG1, jehož každá jednořetězcová podjednotka se kovalentně váže C-koncem na
peptidový řetězec obsahující 2 domény, které se vážou na TPO receptor domain
Romiplostim nemá žádnou sekvenci aminokyselin shodnou s endogenním TPO. V předklinických a
klinických hodnoceních nereagovaly žádné anti-romiplostimové protilátky zkříženě s endogenním
TPO.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost romiplostimu byla hodnocena za období až 3 let kontinuální léčby.
V klinických hodnoceních vedla léčba romiplostimem ke zvýšení počtu krevních destiček, které
záviselo na dávce. Dosažení maximálního účinku na počet krevních destiček trvá přibližně 10-14 dní a
nezávisí na velikosti dávky. Po jednorázové subkutánní dávce romiplostimu 1 až 10 μg/kg, podané
pacientům s ITP, byl nejvyšší počet krevních destiček v průběhu 2 až 3 týdnů 1,3 až 14,9krát vyšší než
počáteční počet krevních destiček a odpověď na léčbu byla u pacientů rozdílná. Počty krevních
destiček u pacientů s ITP, kteří dostali 6 týdenních dávek romiplostimu 1 nebo 3 μg/kg, byly u většiny
pacientů v rozmezí od 50 do 450 × 109/l. Z 271 pacientů, kteří dostali romiplostim v klinických
hodnoceních léčby ITP, bylo 55 pacientů 75 let a více. V placebem-kontrolovaných studiích nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly
v bezpečnosti a účinnosti přípravku mezi mladšími a staršími pacienty.

Výsledky hlavních
Bezpečnost a účinnost romiplostimu byla hodnocena ve dvou placebem-kontrolovaných a dvojitě
zaslepených studiích u dospělých pacientů s ITP, kteří před vstupem do studie absolvovali nejméně
jednu léčbu a kteří reprezentovali celé spektrum těchto pacientů s ITP.

Studie S1 nebo netolerovali předchozí léčbu. Pacienti měli v době vstupu do studie stanovenu diagnózu ITP po
medián 2,1 roku od 1 do 7pacientů
Studie S2 v době vstupu do studie stanovenu diagnózu ITP po medián 8 let splenektomie absolvovali před vstupem do studie medián 6 Předcházející léčebné postupy zahrnovaly použití kortikosteroidů imunoglobulinů azathioprinu
Uspořádání obou studií bylo podobné. Pacienti injekci týdně po dobu 24 týdnů. Dávky byly upravovány tak, aby udržely počet krevních destiček
v požadovaném rozmezí zvýšení podílu pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé odpovědi krevních destiček. Medián průměrné
týdenní dávky přípravku činil 3 μg/kg u splenektomovaných pacientů a 2 μg/kg u pacientů bez
splenektomie.

Trvalé odpovědi krevních destiček dosáhl v obou studiích signifikantně větší podíl pacientů léčených
romiplostimem kontrolovaných studií udržoval romiplostim destiček ≥ 50 x 109/l u 50 % až 70 % pacientů. Ve skupině léčené placebem dosáhlo odpovědi
krevních destiček během 6 měsíců léčby 0 % až 7 % pacientů. Souhrn hlavních cílových ukazatelů
účinnosti je uveden níže.

Souhrn hlavních cílových ukazatelů účinnosti v placebem-kontrolovaných studiích

Studie Pacienti bez splenektomie
Studie Pacienti po splenektomii
Kombinace
studií 1 & 2
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
Počet pacientů
s trvalou
odpovědí
krevních
destičeka
25 p-hodnota <0,0001 0,0013 <0,Počet pacientů
s celkovou
odpovědí
krevních
destičekb
36 p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,Průměrný
počet týdnů
s odpovědí
krevních
destičekc
15 1 12 0 14 pacientů
vyžadujících
záchrannou
léčbud
p-hodnota 0,001 0,0175 <0,Počet pacientů
s trvalou
odpovědí
krevních
destiček při
stabilní
dávcee
21 p-hodnota 0,0001 0,0046 <0,a Trvalá odpověď krevních destiček byla definována jako týdenní počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l dosažený
6krát nebo vícekrát během 18.–25. týdne studie, přičemž v průběhu léčby nebyla ani jednou podána záchranná
léčba.
b Celková odpověď krevních destiček je definována jako dosažení trvalé nebo přechodné odpovědi na léčbu.
Přechodná odpověď krevních destiček byla definována jako týdenní počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l 4krát
nebo vícekrát v průběhu 2. – 25. týdne studie bez trvalé odpovědi krevních destiček. Pacient nemusí mít týdenní
odpověď během 8 týdnů po podání jakýchkoliv záchranných léků.
c Počet týdnů odpovědi krevních destiček je definován jako počet týdnů s počtem destiček ≥ 50 x 109/l v průběhu
2. – 25. týdne studie. Pacient nemusí mít týdenní odpověď během 8 týdnů po podání jakýchkoliv záchranných
léků.
d Záchranná léčba je definována jako jakákoliv léčba podávaná pro zvýšení počtu krevních destiček. Pacienti,
kteří potřebují záchranné léky, nebyli považováni za pacienty s trvalou odpovědí. Záchranná léčba povolená v
této studii: IVIG, transfúze krevních destiček, antiD imunoglobulin a kortikosteroidy.
e Stabilní dávka je definována jako dávka udržovaná ± 1 μg/kg v průběhu posledních 8 týdnů léčby.

Výsledky studií u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou a perzistující ITP

Studie S3 dostatečnou odpověď zařazeno 75 pacientů, u nichž byl medián věku 39 let
Medián času od diagnózy ITP do zařazení do studie byl 2,2 měsíce procent pacientů Medián počtu krevních destiček při screeningu byl 20 x 109/l. Předchozí léčby ITP zahrnovaly
kortikosteroidy, imunoglobuliny a anti-D imunoglobuliny. Pacienti, kteří již dostávali léčebné terapie
ITP při konstantním dávkovacím schématu, měli možnost během studií pokračovat v těchto léčebných
postupech. Záchranné terapie byly povoleny anti-D imunoglobulin, dapson, danazol a azathioprin
Pacienti dostávali jednou týdně s.c. injekce romiplostimu po dobu 12 měsíců s individuální úpravou
dávky pro udržení počtu krevních destiček týdenní dávky romiplostimu 3 μg/kg
Ze 75 pacientů zařazených do studie 20080435 mělo během 12měsíční léčby 70 krevních destiček ≥ 50 x 109/l. Průměrný počet měsíců s odpovědí krevních destiček během
12měsíčního období léčby byl 9,2 měsíců. Kaplanův-Meierův odhad mediánu doby do první odpovědi krevních destiček byl 2,1 týdne
počtů krevních destiček při všech vyšetřeních ≥ 50 x 109/l po dobu nejméně 6 měsíců v nepřítomnosti
romiplostimu a jakýchkoli léčiv na ITP udržení počtu krevních destiček při všech vyšetřeních ≥ 50 x 109/l po dobu nejméně 6 měsíců činil
27 týdnů
Do integrované analýzy účinnosti bylo zahrnuto 277 dospělých pacientů s trváním ITP ≤ 12 měsíců,
kteří dostali alespoň jednu dávku romiplostimu v 9 studiích ITP léčených romiplostimem mělo 140 pacientů nově diagnostikovanou ITP 137 pacientů mělo perzistující ITP trvalé odpovědi krevních destiček, definované jako nejméně 6 týdenních vyšetření počtů krevních
destiček ≥ 50 x 109/l během 18. až 25. týdne léčby, bylo 50 % s perzistující ITP. Medián 100,0 % pacientů s perzistující ITP, v uvedeném pořadí. Záchranné léky rovněž vyžadovalo 47,4 % pacientů
s nově diagnostikovanou ITP a 44,9 % pacientů s perzistující ITP.

Výsledky studií srovnávajících standardní péči
Studie S4 dostávali romiplostim nebo standardní léčbu diagnózu ITP po medián přibližně 2 let splenektomie s ITP a počtem krevních destiček <50 x 109/l. Romiplostim byl podáván 157 subjektům
subkutánní rozmezí 1-10 μg/kg, aby byl udržen počet krevních destiček mezi 50 až 200 x 109/l, 77 subjektů
dostávalo SP podle standardní praxe zdravotnického zařízení nebo léčebných doporučení.

Celková míra výskytu splenektomie byla 8,9 % srovnání s 36,4 % 0,17
Celkový výskyt selhání léčby byl 11,5 % v porovnání s 29,9 % 0,31
Ze 157 subjektů randomizovaných do skupiny s romiplostimem tři pacienti nedostávali romiplostim.
U 154 pacientů, kteří dostávali romiplostim, byl celkový medián expozice romiplostimu 52,0 týdnů a
pohyboval se od 2 do 53 týdnů. Nejčastěji používaná týdenní dávka byla mezi 3-5 μg/kg 75. percentil v uvedeném pořadí; medián 3 μg/kg
Ze 77 subjektů randomizovaných do skupiny se SP, dva pacienti nedostávali žádnou SP. U
75 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku SP, byl celkový medián expozice SP 51 týdnů a
pohyboval se v rozmezí od 0,4 do 52 týdnů.

Omezení povolených souběžných způsobů léčby ITP

V obou placebem-kontrolovaných a dvojitě zaslepených studiích u dospělých bylo pacientům, kteří již
užívali léky na ITP v konstantním dávkování, umožněno užívat tyto léky i v průběhu studie
po splenektomii užívalo již v době vstupu do studie léky na ITP období studie snížit dávku o více než 25 % nebo vysadit souběžnou léčbu pacientů léčených placebemromiplostimem, bylo schopno na konci studie snížit dávku o více než 25 % nebo vysadit souběžnou
léčbu ITP – v porovnání s 50 % pacientů léčených placebem
Krvácivé příhody

V průběhu celého klinického programu léčby ITP u dospělých byl pozorován inverzní poměr mezi
krvácivými příhodami a počtem krevních destiček. Všechny klinicky signifikantní krvácivé příhody se vyskytly u pacientů s počtem krevních destiček <30 x 109/l. Všechny krvácivé
příhody 2. nebo vyššího stupně se vyskytly při počtu krevních destiček <50 x 109/l. Mezi pacienty
léčenými romiplostimem a pacienty léčenými placebem nebyl nalezen statisticky významný rozdíl
v celkovém výskytu krvácivých příhod.

Ve dvou placebem-kontrolovaných studiích u dospělých byla u 9 pacientů hlášena krvácivá příhoda,
která byla považována za závažnou [romiplostim/placebo] = 0.59; 95% CI = hlášeny u 15 % pacientů léčených romiplostimem a u 34 % pacientů léčených placebem [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI =
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění od povinnosti předložit data u dětí
mladších 1 roku.

Bezpečnost a účinnost romiplostimu byla hodnocena ve dvou placebem kontrolovaných, dvojitě
zaslepených studiích. Studie S5 24 týdnů a studie S6 hodnocení
Do obou studií byly zařazené pediatrické subjekty z obou studií nebyl počet trombocytů vyšší než 35 x 109/lprovedena splenektomie.

Ve studii S5 bylo 62 subjektů randomizováno v poměru 2:1 k léčbě romiplostimem placebem μg/kg a dávky byly upravovány tak, aby se udržel počet trombocytů používaná týdenní dávka byla 3-10 μg/kg a maximální povolená dávka ve studii byla 10 μg/kg.
Pacienti dostávali jednu subkutánní injekci týdně po dobu 24 týdnů. Z 62 subjektů, mělo 48 ITP déle
než 12 měsíců
Primárním cílovým parametrem byl výskyt trvalé odpovědi definované jako dosažení počtu
trombocytů minimálně ≥50 x 109/l při šesti týdenních vyšetřeních v 18. - 25. týdnu léčby. Významně
vyšší podíl subjektů v rameni s romiplostimem dosáhlo primárního cílového parametru v porovnání
s placebovým ramenem 38 % oproti 25 %; ≥ 6 do < 12 let věku u 56 % oproti 11 %; ≥ 12 do <18 let věku u 56 % oproti 0.

V podskupině subjektů s ITP o trvání déle než 12 měsíců byl výskyt trvalé odpovědi rovněž významně
vyšší v rameni s romiplostimem oproti placebovému rameni byla pozorována u 17 subjektů v placebovém rameni: ≥1 až <6 let věku u 28,6 % oproti 25 %; ≥ 6 do <12 let věku u 63,6 % oproti
%; ≥ 12 do <18 let věku u 57,1 % oproti 0 %.

Složená krvácivá epizoda byla definovaná jako klinicky významné krvácivé příhody nebo použití
záchranné medikace k zabránění vzniku klinicky významné krvácivé příhody v 2. až 25. týdnu
léčebného období. Klinicky významná krvácivá příhoda byla definována jako krvácivá příhoda
stupně ≥ 2 podle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků Criteria for Adverse Events, CTCAEbyl v rameni s romiplostimem 1,9 krvácivých příhod 0,0 V podskupině subjektů s ITP o trvání déle než 12 měsíců byl průměrný krvácivých epizod v rameni s romiplostimem 2,1 rameni. Jelikož statistické testování výskytu použití záchranné medikace nebylo signifikantní, nebyl
proveden žádný statistický test pro cílový parametr počtu složených krvácivých epizod.

Ve studii S6 bylo randomizováno 22 subjektů v poměru 3:1 k léčbě romiplostimem placebem ≥50 x 109/l. Léčba romiplostimem vedla k statisticky významně vyššímu výskytu odpovědi
trombocytů v porovnání s placebem 17 subjektů vedla k statisticky významně vyššímu výskytu odpovědi trombocytů v porovnání s placebem

Pediatrické subjekty, které dokončily předchozí studii s romiplostimem zařazeny do studie S7 účinnost dlouhodobého dávkování romiplostimu u trombocytopenických pediatrických subjektů s ITP.

Do této studie bylo celkem zařazeno 66 subjektů včetně 54 subjektů Z nich 65 subjektů 135,0 týdnů byl 5,0 μg/kg 12 měsíců u 63 subjektů. Všech 63 subjektů dostalo nejméně 1 dávku romiplostimu. Medián trvání léčby byl 138,0 týdnů 4,82 μg/kg v léčebném období byl 5,0 μg/kg
Ve studii byl celkový výskyt odpovědi trombocytů u subjektů ≥50 x 109/l při nepoužívání záchranné medikacevšech věkových skupinách. U všech subjektů byl medián trombocytů 30,0 měsíců trombocytů 93,33 %
V podskupině subjektů s ITP o trvání více než 12 měsíců byl celkový výskyt odpovědi trombocytů
93,7 % měsíců s odpovědí trombocytů 30,0 měsíců studii byl 35,0 měsíců měsíců s odpovědí trombocytů 93,33 %
Souběžnou léčbu ITP během studie užívalo celkem 31 subjektů které užívaly záchrannou léčbu a 5 subjektů studie. Prevalence subjektů se souběžnou léčbou ITP prokázala trend směrem ke snížení v průběhu
studie: z 30,8 % studie.

V podskupině subjektů s trváním ITP více než 12 měsíců užívalo 29 subjektů léčbu ITP včetně 21 subjektů užívaly souběžnou léčbu ITP při vstupu do studie. Prevalence subjektů se souběžnou léčbou ITP
prokázala trend směrem ke snížení v průběhu studie: z 31,7 % 240. týden
Prevalence subjektů užívání záchranné léčby prokázala trend směrem ke snížení v průběhu studie:
z 24,6 % Obdobné snížení prevalence subjektů užívání záchranné léčby v průběhu studie bylo pozorováno
v podskupině subjektů s trváním léčby ITP více než 12 měsíců: z 25,4 %
Studie S8 prováděná u 203 pediatrických pacientů s diagnostikovanou ITP po dobu nejméně 6 měsíců, kteří
podstoupili alespoň 1 předchozí léčbu ITP ITP. Romiplostim byl podáván každý týden subkutánní injekcí počínaje dávkou 1 μg/kg s týdenními
přírůstky až na maximální dávku 10 μg/kg, aby bylo dosaženo cílového počtu krevních destiček mezi
50 x 109/l a 200 x 109/l. Medián věku pacientů byl 10 let 155,9
Průměr ≥ 50 x 109/lposlední 4 týdny byl 50,57 % dostalo záchranné léky. Povoleny byly záchranné léky IVIG, azathioprin, anti-D imunoglobulin a danazol
Studie S8 také hodnotila kostní dřeň z hlediska tvorby retikulinu a kolagenu, jakož i abnormalit u
pediatrických pacientů s ITP léčených romiplostimem. Pro hodnocení retikulinu a kolagenu byla
použita modifikovaná stupnice klasifikace Bauermeister, zatímco k prokázání abnormalit kostní dřeně
byla použita cytogenetika a fluorescenční in situ hybridizace v době zařazení do studie byli pacienti hodnoceni na retikulin a kolagen v kostní dřeni v 1. roce
Z celkového počtu 79 pacientů zařazených do 2 kohort mělo 27 ze 30 retikulinových vláken byla hlášena u 18,5 % v kohortě 2. U žádného pacienta v ani jedné kohortě se nevyvinula kolagenová fibróza nebo
abnormalita kostní dřeně, která nebyla v souladu se základní diagnózou ITP.