Tyverb

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory receptoru 2 pro epidermální
růstový faktor
Mechanismus účinku

Lapatinib, 4-anilinochinazolin, je inhibitor intracelulární tyrosinkinázové domény receptorů EGFR
uvolňováním z těchto receptorů řízený pomocí ErbB in vitro a v různých modelech na zvířatech.

Kombinace lapatinibu a trastuzumabu může vést ke komplementárnímu mechanismu účinku, stejně
jako k případným nepřekrývajícím se mechanismům rezistence. Inhibiční účinek lapatinibu na růst
buněk byl hodnocen v buněčných liniích vystavených účinku trastuzumabu. Lapatinib si in vitro
uchovával významnou účinnost proti buněčným liniím karcinomu prsu s amplifikovaným HER2,
vybraným pro dlouhodobý růst v prostředí obsahujícím trastuzumab, a působení lapatinibu
v kombinaci s trastuzumabem na tyto buněčné linie bylo synergické.


Klinická účinnost a bezpečnost

Kombinovaná léčba přípravkem Tyverb a kapecitabinem

Účinnost a bezpečnost přípravku Tyverb v kombinaci s kapecitabinem byly hodnoceny u pacientů
s karcinomem prsu v dobrém klinickém stavu v randomizované studii fáze 3. Pacienti vhodní pro
začlenění do studie měli lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu se zvýšenou expresí
HER2, který progredoval po předchozí léčbě zahrnující taxany, antracykliny a trastuzumab. Před
zahájením léčby přípravkem Tyverb byla u všech pacientů zhodnocena LVEF echokardiogramu nebo MUGA [multi gated acqusition scan]před léčbou v rozmezí stanovených normálních hodnot. V průběhu klinických studií byla při léčbě
přípravkem Tyverb LVEF monitorována v přibližně osmitýdenních intervalech k průkazu případného
snížení LVEF pod stanovený limit normálních hodnot. Většina případů snížení LVEF případůk dispozici pouze omezené údaje.

Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající Tyverb v dávce 1250 mg jedenkrát denně
skupiny užívající samotný kapecitabin cílovým parametrem byl čas do progrese onemocnění a nezávislým hodnotícím výborem při zaslepeném hodnocení léčby. Studie byla zastavena na základě
výsledků předem specifikované interim analýzy, která prokázala zlepšení TTP u pacientů užívajících
Tyverb a kapecitabin. V době mezi provedením interim analýzy a ukončením náboru do studie bylo do
studie začleněno dalších 75 pacientů. Analýza zkoušejícím provedená v době ukončení náboru
pacientů do studie je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1 Čas do progrese onemocnění – údaje ze studie EGF100151
Posouzení zkoušejícím
Tyverb kapecitabin
dny 1 - 14 každých 21 dníKapecitabin dny 1 - 14 každých 21 dníPočet případů TTP 121 Medián TTP, týdny 23,9 18, Poměr rizik 0, p-hodnota 0,
Nezávislé posouzení údajů též prokázalo, že Tyverb v kombinaci s kapecitabinem v porovnání se
samotným kapecitabinem významně prodlužuje čas do progrese onemocnění IS 0,43; 0,77] p = 0,0001
Výsledky aktualizované analýzy údajů o celkovém přežití provedené k 28. září 2007 jsou uvedeny
v tabulce 2.

Tabulka 2 Údaje týkající se celkového přežití ze studie EGF100151
Tyverb kapecitabin
dny 1 - 14 každých 21 dníKapecitabin dny 1 - 14 každých 21 dníPočet úmrtí 148 Medián celkového
přežití, týdny
74,0 65, Poměr rizik 0, p- hodnota 0,
Ve skupině s kombinovanou terapií byly hlášeny 4 případy nervového systému ve srovnání s 13 případy
K dispozici jsou údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Tyverb v kombinaci s kapecitabinem
v porovnání s trastuzumabem v kombinaci s kapecitabinem. Randomizovaná studie fáze žen s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2. Pacientky byly randomizovány
buď do skupiny s přípravkem Tyverb 1250 mg denně nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná infuzemi 6 mg/kg každé 3 týdnypacientky byly nebo nebyly předem léčeny trastuzumabem, a podle počtu předchozích terapií pro
metastazující onemocnění. Studie byla zastavena, protože interim analýza incidenci CNS příhod a vyšší účinnost trastuzumabu v kombinaci s kapecitabinem ve smyslu doby
přežití bez progrese a celkového přežití
Ve skupině s přípravkem Tyverb plus kapecitabinem byla u 8 pacientek jako místo první progrese v porovnání s 12 pacientkami kapecitabinem.


Účinek lapatinibu na metastázy v CNS

Lapatinib prokázal, ve smyslu objektivních odpovědí, mírnou účinnost v léčbě dříve vzniklých
metastáz v CNS. Pozorovaná účinnost v prevenci metastáz v CNS u metastazujícího a časného
karcinomu prsu byla omezená.

Tabulka 3 Analýza doby přežití bez progrese – hodnocení zkoušejícím - a celkového přežití

PFS hodnocené zkoušejícím Celkové přežití
Tyverb
kapecitabin
dny 1 - každých 21 dníTrastuzumab
nasycovací dávka
mg/kg
následovaná
infuzemi 6 mg/kg
každé 3 týdnykapecitabin
dny 1 - každých 21 dníTyverb
kapecitabin
dny 1 - každých 21 dníTrastuzumab
mg/kg
následovaná
infuzemi 6 mg/kg
každé 3 týdnykapecitabin
dny 1 - každých 21 dníITT populace
n 271 269 271 Počet příhodou160 Kaplan-Meierův
odhad, měsíce a


Medián Stratifikovaný
poměr rizik
HR p-hodnota 0,021 0,Pacientky předléčené trastuzumabem*
n 167 159 167 Počet příhodou103 Medián HR Pacientky nepředléčené trastuzumabem*
n 104 110 104 Počet příhodou57 Medián HR IS = interval spolehlivosti
a. PFS progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny nebo data zastavení studie.
b. Pikeův odhad poměru rizik léčby, < 1 značí nízké riziko pro léčbu přípravkem Tyverb plus
kapecitabinem v porovnání s léčbou trastuzumabem plus kapecitabinem.
1. PFS příhoda je progrese nebo úmrtí a pro celkové přežití se příhodou rozumí úmrtí z jakékoli
příčiny.
2. NE = Medián nebyl dosažen.
* Post hoc analýza

Kombinovaná léčba přípravkem Tyverb a trastuzumabem

Účinnost a bezpečnost lapatinibu v kombinaci s trastuzumabem v léčbě metastazujícího karcinomu
prsu byly hodnoceny v randomizované studii. Pacientky vhodné k zařazení do studie byly ženy
s metastazujícím karcinomem prsu stupně IV s amplifikovaným genem ErbB2 expresí proteinuzkoušejícími hlášeny pacientky, u kterých došlo k progresi onemocnění po poslední léčbě léčebným
režimem obsahujícím trastuzumab pro metastazující onemocnění. Medián počtu předcházejících
léčebných režimů obsahujících trastuzumab byl tři. Pacientky byly randomizovány buď do skupiny,
které byl perorálně podáván lapatinib v dávce 1000 mg jednou denně plus trastuzumab podaný
intravenózně v úvodní nasycovací dávce 4 mg/kg následované intravenózní dávkou 2 mg/kg jednou
týdně denně lapatinibem v monoterapii, mohly být převedeny na kombinovanou léčbu. Ze 148 pacientek, které
byly léčeny monoterapií, se 77 léčbu.

Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití bez progrese onemocnění survival, PFSpřežití pacientek bylo bílé rasy. Většina pacientek v obou skupinách měla viscerální onemocnění z celkového počtu pacientektestem na hormonálními receptory. Souhrn cílových parametrů účinnosti a údaje týkající se celkového
přežití jsou uvedeny v tabulce 4. Analýza podskupin založená na předem definovaném stratifikačním
faktoru
Tabulka 4 Údaje týkající se doby přežití bez progrese onemocnění a celkového přežití

Lapatinib plus
trastuzumab
Samotný lapatinib
Medián PFS1, týdny
12,8, Poměr rizik p-hodnota 0,Odpověď na léčbu, %
10,6,Zemřelo 105 Medián celkového přežití1, měsíce
14,9, Poměr rizik p-hodnota 0,PFS = doba přežití bez progrese 1Kaplan-Meierovy odhady

Tabulka 5 Souhrn PFS a OS ve studiích s negativními testy na hormonální receptory

Medián PFS Medián OS
Lap+Tras 15,4 týdne Lap 8,2 týdne HR
Kombinovaná léčba přípravkem Tyverb a letrozolem

Tyverb byl klinicky zkoušen v kombinaci s letrozolem v léčbě žen po menopauze s pozitivní expresí
hormonálních receptorů u pokročilé nebo metastazující rakoviny prsu.

Studie Fáze 3 Do studie byly zařazeny pacientky, které nebyly předtím léčeny pro metastatické projevy onemocnění
rakovinou prsu.

Z pacientek s nadměrnou expresí HER2 byly do studie zahrnuty pouze 2 předléčené trastuzumabem,
předléčené inhibitorem aromatázy a přibližně polovině pacientek byl podáván tamoxifen.

Pacientky byly randomizovány na skupiny, ve kterých byly léčeny buď kombinací přípravku Tyverb
v dávce 1500 mg jednou denně a letrozolu v dávce 2,5 mg jednou denně nebo byly léčeny kombinací
letrozolu a placeba. Randomizace byla provedena s ohledem na místo onemocnění a čas uplynulý od
předchozí adjuvantní antiestrogenní léčby. Stav exprese receptorů HER2 byl zjišťován retrospektivně
testováním v centrální laboratoři. Ze všech randomizovaných pacientek byla u 219 žen zjištěna
přítomnost nadměrné exprese receptoru HER2 a tato populace byla vybrána jako skupina pacientů pro
hodnocení účinnosti léčby. U 952 pacientek byla zjištěna negativní exprese receptoru HER2 a u
115 pacientek nebylo možné stav exprese receptoru HER2 zjistit chybějící výsledek vyšetření stavu exprese receptoru HER2, jiné důvody
U pacientek s MBC s nadměrnou expresí receptoru HER2 byla doba přežití bez progrese onemocnění
stanovená klinickým zkoušejícím v případě léčby kombinací přípravku Tyverb s letrozolem
signifikantně delší než v případě léčby letrozolem a placebem. Ve skupině pacientek s negativní
expresí receptoru HER2 nebyl zjištěn žádný přínos léčby kombinací přípravku Tyverb s letrozolem
oproti léčbě letrozolem a placebem
Tabulka 6 Doba přežití bez progrese onemocnění, výsledky studie EGF30008
Populace s nadměrnou expresí
HERPopulace s negativní expresí
HER n = 111 n = 108 n = 478 n = Tyverb
1500 mg/den +
letrozol
2,5 mg/den
Letrozol
2,5 mg/den +
placebo
Tyverb
1500 mg/den +
letrozol
2,5 mg/den
Letrozol
2,5 mg/den +
placebo
Medián doby přežití
bez progrese
onemocnění, týdny
35,13,59,58, Poměr rizik 0,71 p-hodnota 0,019 0,Celková odpověď na
léčbu
27,9 % 14,8 % 32,6 % 31,6 %
Poměr šancí 0,4 Hodnota P 0,021 0,Klinický benefit léčby 47,7 % 28,7 % 58,2 % 31,6 %
Poměr šancí 0,4 p-hodnota 0,003 0,IS = Interval spolehlivosti
Nadměrná exprese HER2 = IHC 3+ a/nebo FISH pozitivní; Negativní exprese HER2 = IHC 0, 1+
nebo 2+ a/nebo FISH negativní.
Klinický benefit léčby byl definován jako kompletní odpověď na léčbu plus částečná odpověď na
léčbu plus stabilizace nemoci po dobu delší nebo rovnou 6 měsícům.

V době finální analýzy PFS o celkové době přežití a nebyl patrný žádný signifikantní rozdíl mezi jednotlivými skupinami HER-pozitivních pacientek zařazených do klinické studie; toto zjištění se nezměnilo ani po delší době
sledování
Tabulka 7 Výsledky týkající se celkového přežití
Tyverb 1 500 mg/den
+ letrozol 2,5 mg/den
n = Letrozol 2,5 mg/den + placebo
n = Předem naplánovaná analýza OS Medián doby sledování Poměr rizik hodnotab
0,77 Medián doby sledování Poměr rizik hodnota
0,97 pro důležité prognostické faktory.
a. Odhad poměru rizik léčby, kde < 1 naznačuje nižší riziko pro letrozol 2,5 mg + lapatinib
1500 mg v porovnání s letrozolem 2,5 mg + placebem.
b. P-hodnota z Coxova regresního modelu, stratifikováno podle místa choroby a předchozí
adjuvantní terapie ve fázi screeningu.

Srdeční elektrofyziologie

Účinek lapatinibu na QT interval byl hodnocen v jednoduše zaslepené, placebem kontrolované,
zkřížené studii s jedinou sekvencí léčby nádory po 12 hodinách ráno a večer v den 1 a ráno v den 2. Dále následovaly tři dávky lapatinibu po 2000 mg
podávané stejným způsobem. Měření, včetně elektrokardiogramů parametrů, byla provedena na začátku a ve stejných časových okamžicích dne 2 a dne 4.

V hodnocené populaci 13,4290% IS překročila práh 10 ms v různých časových intervalech. Výsledky zaznamenané u
farmakodynamické populace IS
Existuje pozitivní vztah mezi plazmatickými koncentracemi lapatinibu a ΔΔQTcF. Lapatinib dosáhl
maximální průměrné koncentrace 3920 hodnoty geometrického průměru Cmax.ss a 95% IS pozorované při schválených dávkovacích režimech.
Další nárůst vrcholové expozice lapatinibu může být očekáván, když je lapatinib užíván opakovaně
s jídlem v kombinaci se silnými CYP3A4 inhibitory, lze očekávat prodloužení intervalu QT o 16,1 ms


Vliv potravy na expozici lapatinibu

Jídlo zvyšuje biologickou dostupnost a tudíž i plazmatickou koncentraci lapatinibu v závislosti na typu
potravy a době jídla. Podávání lapatinibu hodinu po jídle vedlo k přibližně 2 - 3násobně vyšší
systémové expozici v porovnání s podáváním hodinu před jídlem
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tyverb u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu o použití u dětí viz bod 4.2