sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Asacol enema 4 g rektální suspenze


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje: mesalazinum 4 g.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna lahvička obsahuje 100 mg natrium-benzoátu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA
Rektální suspenze.
Popis přípravku: Nahnědlá rektální suspenze.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
Tento léčivý přípravek je indikován u dospělých:
k léčbě akutní fáze a udržovací léčbě mírné až středně těžké proktitidy, proktosigmoiditidy a
levostranné kolitidy.

4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka je 4 g na noc před spaním.
Suspenze může být podávána samostatně i jako doplnění perorální léčby.

Starší pacienti
Starší pacienti užívají dávku pro dospělé, pokud netrpí závažnou poruchou funkce jater nebo
ledvin, viz bod 4.3 a 4.4. U starších pacientů nebyly provedeny klinické studie.

Pediatrická populace
K účinnosti u dětí a dospívajících je k dispozici pouze omezená dokumentace.

Způsob podání: rektální.
Klyzma je určeno k rektálnímu podání a nesmí se polykat. Další informace ke způsobu podání
jsou uvedeny v bodě 6.6.
V případě vynechání dávky podejte následující dávku v obvyklém čase.

4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na mesalazin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku,
viz bod 6.1
- Známá přecitlivělost na salicyláty
- Závažná porucha funkce jater
Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN).
Mesalazin musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních nežádoucích
účinků, jako je kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoli jiná známka přecitlivělosti.

Nefrolitiáza
V souvislosti s užíváním mesalazinu byly hlášeny případy nefrolitiázy, včetně konkrementů
se 100% obsahem mesalazinu. Doporučuje se zajistit v průběhu léčby dostatečný příjem
tekutin.

Krevní dyskrazie
Velmi vzácně byly zaznamenány případy závažných krevních dyskrazií. Léčbu přípravkem
Asacol enema je potřeba okamžitě ukončit, existuje-li podezření na krevní dyskrazii nebo
objevily-li se příznaky krevní dyskrazie (trvající horečky, bolesti v krku, podlitiny,
neobjasněná krvácení, purpura nebo anémie), pacient musí okamžitě vyhledat lékařskou
pomoc.

Porucha funkce jater
U pacientů užívajících přípravky s obsahem mesalazinu bylo hlášeno zvýšení jaterních
enzymů. Pokud je přípravek Asacol enema podáván pacientům s poruchou funkce jater, je
potřeba dbát zvýšené opatrnosti.

Srdeční hypersenzitivní reakce
Při léčbě přípravkem Asacol byly vzácně hlášeny srdeční hypersenzitivní reakce
(myokarditida a perikarditida) vyvolané mesalazinem. V případě podezření na srdeční
hypersenzitivní reakci způsobenou mesalazinem se již nesmí léčba přípravkem Asacol enema
opakovat. U pacientů s alergickou myokarditidou nebo perikarditidou v anamnéze bez ohledu
na její původ je potřeba dbát zvýšené opatrnosti.

Onemocnění plic
Pacienty s onemocněním plic, zejména astmatiky, je potřeba během léčby přípravkem Asacol
enema velmi pečlivě sledovat.

Nežádoucí účinky na sulfasalazin
Pacienti, u nichž se v minulosti vyskytly nežádoucí účinky během léčby sulfasalazinem, musí
být pod přísným lékařským dohledem. Léčbu je potřeba okamžitě ukončit, pokud jsou
zaznamenány jakékoliv příznaky akutní intolerance, jako např. břišní křeče, akutní bolest
břicha, horečka, silné bolesti hlavy a vyrážka.

Žaludeční a duodenální vředy
V případě výskytu žaludečních nebo dvanácterníkových vředů je potřeba zahájit léčbu
s opatrností.

Starší pacienti
U starších pacientů je potřeba dbát při použití přípravku zvýšené opatrnosti a je doporučeno
jej předepsat pouze pacientům s normální funkcí jater a ledvin nebo nezávažnou poruchou
funkce jater a ledvin, viz bod 4.3.

Pediatrická populace
K účinku u dětí a dospívajících je k dispozici pouze omezená dokumentace.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg natrium-benzoátu v jedné dávce, což odpovídá
100 mg/100 ml. Natrium-benzoát může způsobit neimunologické okamžité kontaktní reakce
možným cholinergním mechanismem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny studie lékových interakcí.
Existují omezené údaje naznačující, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek
warfarinu.
U pacientů léčených současně azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem je
potřeba vzít v úvahu možnost zvýšení jejich myelosupresivního účinku. Toto může vyústit ve
výskyt život ohrožující infekce. U pacientů je proto potřeba pečlivě sledovat výskyt příznaků
infekce a myelosuprese. Pravidelně (týdně) je proto potřeba sledovat počet leukocytů,
trombocytů a lymfocytů, a to zejména v počáteční fázi takovéto kombinované terapie, viz bod
4.4. Pokud jsou počty bílých krvinek po 1 měsíci stabilní, pak se doporučuje provádět další
vyšetření ve čtyřtýdenních intervalech po dobu následujících 12 týdnů a potom další vyšetření
každé 3 měsíce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují dostatečné údaje o použití přípravku Asacol enema u těhotných žen. Údaje o léčbě
omezeného množství (627) těhotných žen nicméně nenaznačují žádné nežádoucí účinky
mesalazinu na těhotenství či na zdraví plodu/novorozence. Do dnešního dne nejsou
k dispozici jiné relevantní epidemiologické údaje.

V jednom případě bylo zaznamenáno selhání funkce ledvin u novorozence po dlouhodobé
léčbě matky vysokými dávkami mesalazinu (2-4 g, perorálně) během těhotenství.

Studie na zvířatech provedené s perorálním mesalazinem nevykázaly ani přímé, ani nepřímé
škodlivé účinky na těhotenství, embryonální vývoj, vývoj plodu, porod či poporodní vývoj.
Asacol enema by měl být použit během těhotenství jen v případě, že přínos léčby převáží nad
možnými riziky.

Kojení
N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina a v menším množství také mesalazin jsou vylučovány do
mateřského mléka. Klinický význam tohoto zjištění však nebyl stanoven.
Doposud jsou k dispozici jen omezené zkušenosti s použitím přípravku u kojících žen. Není
proto možné vyloučit hypersenzitivní reakce u kojenců, např. průjem. Proto by měl být
Asacol enema použit během kojení jen v případě, že přínos léčby převáží nad možnými
riziky. Pokud se u dítěte vyskytne průjem, je nutno kojení přerušit nebo dítě odstavit.

Fertilita
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Asacol enema nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky
a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Databáze klinických hodnocení zahrnuje 146 pacientů léčených přípravkem Asacol enema 2 g
a 4 g rektální suspenze. Dávka mesalazinu se pohybovala mezi 2 g a 4 g denně, léčba trvala
od tří týdnů do dvanácti měsíců.

Orgánově specifické nežádoucí účinky postihující srdce, plíce, játra, ledviny, slinivku břišní,
kůži a podkožní tkáně byly hlášeny v souvislosti s podáváním perorální léčby nebo při její
kombinaci s rektální léčbou. Většina těchto nežádoucích účinků nebyla hlášena při
monoterapii přípravkem Asacol enema, ale následovala po podání perorálního mesalazinu.
Nelze nicméně vyloučit, že by se tyto nežádoucí účinky mohly vyskytnout také při
samostatném podání mesalazinu v rektální formě.

Pokud se vyskytnou příznaky akutní nesnášenlivosti, jako jsou břišní křeče, akutní bolesti
břicha, horečka, silné bolesti hlavy a vyrážka, musí být léčba okamžitě ukončena.

V souvislosti s léčbou mesalazinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
včetně polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.4).

b)Tabelární shrnutí nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené níže tomto textu pocházejí ze dvou dvojitě zaslepených klinických
studií a dále z informací ze spontánních hlášení, literatury a Základního bezpečnostního
profilu EU ze dne 7. dubna 2011. Četnost výskytu některých nežádoucích účinků nelze
vzhledem k omezenému zdroji informací spolehlivě odhadnout.


Třída
orgánových
systémů
Vzácné: ≥1/10 000 až
<1/1 Velmi vzácné: <1/10 000 Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
změna počtu krevních
elementů (aplastická
anémie, agranulocytóza,
pancytopenie,
neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie)

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní reakce
jako alergický exantém,
léková horečka, syndrom
lupus erythematodes,
pankolitida

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy, závrať periferní neuropatie
Srdeční poruchy myokarditida,
perikarditida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
alergická a fibrotická
plicní reakce (zahrnující
dyspnoe, kašel,
bronchospasmus,
alveolitidu, plicní
eosinofilii, plicní
infiltraci, pneumonitidu)

Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha, průjem,
flatulence, nauzea,
zvracení
akutní pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
změny parametrů jaterní
funkce (zvýšení
transamináz a
cholestatických
parametrů), hepatitida,
cholestatická hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
fotosenzitivita* alopecie poléková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky
(DRESS), Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální
nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a
močových cest
porucha funkce ledvin
včetně akutní a chronické
intersticiální nefritidy a
renální insuficience
nefrolitiáza**
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
oligospermie
(reverzibilní)

Celkové poruchy
a lokální reakce
po podání
intolerance mesalazinu se
zhoršením příznaků
léčeného onemocnění,
reakce v místě aplikace
*viz bod c)
** Další informace viz bod 4.4.
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Neznámý počet výše uvedených nežádoucích účinků je pravděpodobně spojen se samotným
zánětlivým onemocněním střev a nesouvisí s léčbou přípravkem Asacol/ s léčivou látkou
mesalazinem. To platí zejména pro gastrointestinální nežádoucí účinky.

Pacienty je potřeba pečlivě sledovat, aby se předešlo krevní dyskrazii způsobené snížením
funkce kostní dřeně, viz bod 4.4.

Při současném podávání mesalazinu s imunosupresivy jako např. s azathioprinem, merkaptopurinem nebo thioguaninem, se může vyskytnout život ohrožující infekce, viz bod
4.5.

Fotosenzitivita
Závažnější reakce jsou hlášeny u pacientů s již existujícím onemocněním kůže, jako je
atopická dermatitida a atopický ekzém.

d) Pediatrická populace
Existují pouze omezená data vztahující se k bezpečnosti přípravku Asacol enema
u pediatrické populace. Předpokládá se však, že u pediatrické populace jsou cílové orgány pro
výskyt nežádoucích účinků stejné jako u dospělých (srdce, plíce, játra, ledviny, slinivka
břišní, kůže a podkožní tkáně).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Existuje málo údajů o předávkování (např. zamýšlená sebevražda při podávání vysokých
dávek mesalazinu perorálně), které však nenaznačují hepatotoxicitu ani nefrotoxicitu.
Specifické antidotum není k dispozici, a léčba je proto symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva, ATC kód: A07EC
Mechanismus účinku
Přípravek Asacol enema obsahuje mesalazin, také známý jako kyselina 5-aminosalicylová,
který dosahuje protizánětlivého účinku mechanismem, který není doposud zcela objasněn.
Mesalazin snižuje migraci střevních makrofágů stimulovanou LTB4, čímž může snížit střevní
zánět zabráněním migrace makrofágů do zánětem postižených oblastí. Tvorba prozánětlivých
leukotrienů (LTB4 a 5-HETE) v makrofázích střevní stěny je tak inhibována. Mesalazin
aktivuje receptory PPAR-ɤ, které působí proti zánětlivým reakcím ve střevě způsobeným
aktivací buněčného jádra.

Farmakodynamické účinky
V laboratorních podmínkách inhiboval mesalazin cyklooxygenázu, a tím uvolnění
tromboxanu B2 a prostaglandinu E2, ale klinický význam tohoto účinku je stále nejasný.
Mesalazin inhibuje tvorbu faktoru aktivujícího trombocyty (PAF). Mesalazin je také
antioxidantem; bylo prokázáno, že snižuje tvorbu reaktivních kyslíkových radikálů a
vychytává volné radikály.

Epidemiologická data naznačují, že dlouhodobá udržovací léčba mesalazinem může snížit
riziko vzniku rakoviny střeva.

Klinická účinnost a bezpečnost
Indukce remise mírné až středně závažné proktitidy, proktosigmoiditidy a levostranné kolitidy.
V této indikaci bylo provedeno sedm kontrolovaných klinických studií. Délka léčby se
pohybovala mezi 2 a 6 týdny. Do studií bylo zařazeno celkem 529 pacientů, z nichž 271 bylo
léčeno rektální suspenzí mesalazinu, 151 srovnávací terapií nebo jim byla podávána
kombinovaná rektální a perorální léčba a 107 pacientům bylo podáváno placebo. Navíc byly
provedeny čtyři nekontrolované studie se 736 pacienty léčenými po dobu až 8 měsíců
rektálními suspenzemi mesalazinu 4g. Tyto studie stanovily bezpečnost dlouhodobého
podávání mesalazinu v lokální formě.

Udržovací léčba proktitidy, proktosigmoiditidy a levostranné kolitidy
V této indikaci byla provedena jedna kontrolovaná studie srovnávající kombinovanou a
perorální terapii a čtyři nekontrolované studie s celkem 140 pacienty. Délka léčby se
pohybovala mezi 6 měsíci a 2 roky.

Rozdíl v matematicky propočtené kumulativní míře relapsu v kontrolovaných studiích byl
patrný již po 6 měsících (matematicky propočtená míra 26 % pro kombinovanou terapii proti
47,5 % pro perorální terapii). Po dokončení studie se relaps vyskytl u 39 % pacientů léčených
kombinovanou terapií v porovnání se 69 % pacientů ze skupiny léčených pouze perorálně.
Rozdíl v kumulativní délce doby bez relapsu byl pro tyto dvě skupiny statisticky signifikantní
(p = 0,02). Přínos kombinované léčby byl při posouzení různých podskupin s odlišným
stupněm onemocnění poměrně homogenní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Pouze
část mesalazinu obsažená v rektální suspenzi je absorbována a je dostupná pro systémový
oběh. Účinek mesalazinu je tak dán spíše lokálním než systémovým působením. Po podání
jednotlivé dávky 4 g mesalazinu ve 100 ml rektální suspenze zdravým dobrovolníkům byly
hodnoty Cmax mesalazinu 874 ng/ml a tmaxmesalazinu 1,5 hodiny, zatímco stejné
charakteristiky pro N-acetylmesalazin byly 1700 ng/ml a 4,3 hodiny. Zhruba 43%
absorbovaného mesalazinu a 78% N-acetylmesalazinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.

Distribuce
Nízké koncentrace mesalazinu a jeho N-acetylovaného metabolitu byly zjištěny v mateřském
mléce. Klinický význam tohoto nálezu nebyl stanoven.

Biotransformace
Mesalazin je metabolizován jak ve střevní sliznici, tak v játrech na neaktivní metabolit N-
acetylmesalazin.

Eliminace
Mesalazin je vylučován převážně močí a stolicí v nezměněné formě a ve formě svého N-
acetylovaného metabolitu. Mesalazin a N-acetylmesalazin měly po podání 100 ml přípravku
Asacol enema zdravým dobrovolníkům biologický poločas 5,0, respektive 7,5 hodiny.

Linearita/nelinearita
Specifické studie nebyly provedeny.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Specifické studie nebyly provedeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně
převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém
použití.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Xantanová klovatina, disiřičitan sodný, natrium-benzoát, čištěná voda

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C, mimo dosah přímého slunečního světla.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílá neprůhledná LDPE lahvička s HDPE šroubovacím bezpečnostním uzávěrem, bílý
neprůhledný LDPE aplikátor vložený do jednorázového průhledného sáčku, krabička.

Obsah balení:
a) 1 lahvička (100 ml rektální suspenze v 1 lahvičce) + 1 aplikátor
b) 7 lahviček (100 ml rektální suspenze v 1 lahvičce) + 7 aplikátorů

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před použitím by se měl pacient vyprázdnit a lahvička by měla být zahřáta ve vodní lázni
zhruba na teplotu 37°C. Bezprostředně před vpravením suspenze je nutné lahvičkou důkladně
zatřást, aby se suspenze řádně promísila. Plastové víčko se sejme z lahvičky a pevně se na
lahvičku našroubuje aplikátor. Aplikátor může být potřen vazelínou, aby se usnadnilo
vpravení suspenze. Pacient si pak lehne na bok a opatrně zavede aplikátor do řitního otvoru
tak daleko, jak je to možné. Celý obsah lahvičky se musí vytlačit do těla stisknutím lahvičky
až do jejího vyprázdnění. Při vyjímání aplikátoru z řitního otvoru je potřeba držet lahvičku
stále stisknutou. Po podání je potřeba tekutinu ve střevu zadržet tak dlouho, jak je to možné.
Po aplikaci by měl pacient chvíli ležet, aby se snížil výtok léčivého přípravku ze střeva. Pro
optimální účinek léčivého přípravku by mělo být zabráněno vyprázdnění co nejdéle, nejlépe
po dobu 8 hodin po podání. Prázdnou lahvičku má pacient vyhodit.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden Baden, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
29/174/95-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
8. 3. 1995/26. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 4.