Zyvoxid Pro děti, pediatrická populace

Pro stanovení dávkování linezolidu u dětí a dospívajících (ve věku < 18 let) nejsou k dispozici
dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.1. a 5.2). Dokud nebudou k dispozici další data,
nedoporučuje se podávání linezolidu v této věkové skupině.


Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (tzn. CLCR<30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být
linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté
míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než
hemodialýza).

Porucha funkce jater
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto
pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.a 5.2).

Způsob podání
Doporučená dávka linezolidu může být podána intravenózně nebo perorálně dvakrát denně.

Infuzní roztok
Cesta podání: intravenózní.
Infuzní roztok se aplikuje v průběhu 30-120 minut.

Tablety
Cesta podání: perorální.
Tablety se užívají nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na linezolid nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid se nesmí podávat pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B
(např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), ani v období dvou týdnů po užití takových
léčivých přípravků.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nesmí se
linezolid podávat pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže
uvedenými přípravky:


Klinická diagnóza: nekontrolovaná hypertenze, feochromocytom, karcinoid, tyreotoxikóza, bipolární
deprese, schizoafektivní poruchy, stavy akutní konfuze.

Přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4.), tricyklická antidepresiva, agonisté
serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně
adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např. epinefrin,
norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie a
trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, dotčené hematologické parametry vzrostly po
vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s dobou
trvání léčby. Starší pacienti léčení linezolidem mohou mít vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než
mladší pacienti. Trombocytopenie se může vyskytnout častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin bez ohledu na to, jestli jsou na dialýze, či nikoli, a u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již
mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají současně léky, které mohou snižovat
hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat počet či funkci trombocytů;
mají těžkou poruchu funkce ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater; jsou léčeni déle
než 10–14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé
monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví významná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zavést intenzivní
monitorování krevního obrazu a adekvátní léčebné postupy.
U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně
hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) týdně, nezávisle na
krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích zvláštní povahy (compassionate use) byl u pacientů léčených linezolidem po dobu delší než
doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí
podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním
období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie.
Většina pacientů, u nichž byl znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů. Většina
pacientů se plně či částečně zotavila po vysazení linezolidu a to bez ohledu na to, jestli byla anémie
léčena či nikoli.

Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými
grampozitivními mikroorganismy souvisejícími s katetrem

V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla patrna
zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem [78/363 (21,5%) vs (16,0%)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru mortality byl výchozí stav z hlediska grampozitivní
infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními
organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58-1,59), avšak byla významně vyšší
(p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů,
u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení
podávání hodnoceného léčiva. Během studie bylo v rameni s linezolidem prokázáno získání infekce

vyvolané gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní
či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými
infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními
organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V těchto případech
musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaného
bakterií Clostridioides difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky včetně linezolidu, v
rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu.
Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu u pacientů, u nichž se během léčby linezolidem nebo po ní
rozvinul závažný průjem. V případě prokázaného nebo suspektního průjmu nebo kolitidy související s
antibiotiky má být přerušena probíhající léčba antibakteriálními léky včetně linezolidu a okamžitě
zahájena vhodná léčebná opatření. Léky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě
kontraindikovány.

Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem
v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibace se mohou
vyskytnout nežádoucí příhody, jako jsou laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu a
periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom
Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném podáváním
linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a opioidů (viz bod 4.5). Proto je souběžné podávání linezolidu a
serotonergních přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu
souběžně s serotonergními přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti pečlivě
monitorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako
např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se
takové známky nebo příznaky vyskytnou, musí lékař zvážit přerušení podávání buď jednoho nebo i
obou přípravků. Po vysazení souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou vyskytnout
abstinenční příznaky.

Hyponatremie a SIADH
U některých pacientů léčených linezolidem byla pozorována hyponatremie a/nebo syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). U pacientů s rizikem hyponatremie, jako jsou starší
pacienti nebo pacienti užívající léky, které mohou snižovat hladinu sodíku v krvi (např. thiazidová
diuretika, jako je hydrochlorothiazid), se doporučuje pravidelně monitorovat hladiny sodíku v krvi.

Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených přípravem Zyvoxid byla hlášena periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty
léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všichni pacienti mají být poučeni, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud
jakýkoliv pacient dostává přípravek Zyvoxid déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně
kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
Zyvoxid musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud je linezolid podáván pacientům, kteří v současné době
užívají nebo v nedávné době užívali antimykobakteriální přípravky.

Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených přípravkem Zyvoxid. Ve většině těchto případů
byly hlášeny záchvaty v anamnéze nebo riziké faktory záchvatu. Pacienti mají být poučení o nutnosti
informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.

Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy, nicméně v dávkách použitých k
antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaje ze
studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům s existujícími stavy,
a/nebo souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO.
Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a
monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod
4.5).

Superinfekce
Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Používání antibiotik může příležitostně způsobit superinfekci necitlivými mikroorganizmy. Například
během klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů dostávajících doporučené dávky linezolidu
zaznamenána s lékem související kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést
vhodná opatření.

Zvláštní populace
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání linezolidu doporučuje pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snížil fertilitu a indukoval abnormální morfologii spermií u dospělých potkaních
samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u člověka. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinická hodnocení
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyly stanoveny.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s lézemi diabetické nohy, dekubity nebo
ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v
léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Pomocné látky

Infuzní roztok
Glukóza
Jeden ml roztoku obsahuje 45,7 mg (tj. 13,7 g/300 ml) glukózy. Je nutno vzít v úvahu u pacientů
s diabetem mellitem.


Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,38 mg (tj. 114 mg/300 ml) sodíku v 1 ml roztoku, což odpovídá 0,% (tj. 6 % v 300 ml) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Infuzní roztok přípravku Zyvoxid může být dále za účelem podání mísen s roztoky obsahujícími sodík
(viz body 4.2, 6.2 a 6.6) a toto je třeba vzít v úvahu ve vztahu k celkovému obsahu sodíku ze všech
zdrojů, které budou pacientovi podávány.

Tablety
Sodík
Přípravek Zyvoxid 600 mg potahované tablety obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné
potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.