ZYVOXID - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZYVOXID 2 mg/ml infuzní roztok
ZYVOXID 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ZYVOXID 2 mg/ml infuzní roztok
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 2 mg linezolidu.
Jeden 100ml infuzní vak obsahuje 200 mg linezolidu.
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje 600 mg linezolidu.

Pomocné látky se známým účinkem: 300 ml obsahuje 13,7 g glukosy a 114 mg sodíku.

ZYVOXID 600 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 600 mg linezolidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.
Potahované tablety

Infuzní roztok: čirý bezbarvý až žlutý roztok bez viditelných částic, s rozsahem pH 4,4-5,2.
Potahované tablety: bílá až téměř bílá oválná potahovaná tableta s vyraženým nápisem „ZYV“ na jedné
straně a vyraženým nápisem „600“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie
Komunitní pneumonie

Přípravek Zyvoxid je určen k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou
vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na přípravek. Při
určování vhodnosti léčby přípravkem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace
o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organizmy viz
bod 5.1)

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní
patogeny prokázány nebo očekávány musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním
organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4)


Přípravek Zyvoxid je určen k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání pouze, bylo-li
mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na
přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou
infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud není alternativní volba léčby dostupná (viz 4.4). Za
těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba přípravkem Zyvoxid smí být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným
odborníkem, jako je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.

Pokud je zjištěna nebo se předpokládá infekce gramnegativním patogenem, je nutná kombinovaná
terapie (viz bod 5.1).

Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání
antibakteriálních léčivých látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčbu zahajujeme infuzí nebo potahovanými tabletami.

Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou z
perorálních forem, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutná žádná úprava
dávkování, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých:
Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta na
léčbu.
Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů
infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní.
Bezpečnost a účinnost linezolidu pro léčebné období delší než 28 dnů nebyla dosud stanovena
(viz bod 4.4).

U infekcí spojených se souběžnou bakteriemií není nutné žádné zvýšení doporučené dávky nebo
prodloužení doby trvání léčby.

Doporučená dávka pro infuzní roztok a tablety je identická a je následující:

Infuzní roztok
Infekce Dávkování Trvání léčby
PNEUMONIE (nozokomiální i komunitní) 600 mg i.v. dvakrát denně
10 – 14 dní Infekce kůže a měkkých tkání 600 mg i.v. dvakrát denně

Tablety
Infekce Dávkování Trvání léčby
PNEUMONIE (nozokomiální i komunitní) 600 mg p.o. dvakrát denně
10 – 14 dní Infekce kůže a měkkých tkání 600 mg p.o. dvakrát denně

Pediatrická populace

Pro stanovení dávkování linezolidu u dětí a dospívajících (ve věku < 18 let) nejsou k dispozici
dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.1. a 5.2). Dokud nebudou k dispozici další data,
nedoporučuje se podávání linezolidu v této věkové skupině.


Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (tzn. CLCR<30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být
linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté
míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než
hemodialýza).

Porucha funkce jater
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto
pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.a 5.2).

Způsob podání
Doporučená dávka linezolidu může být podána intravenózně nebo perorálně dvakrát denně.

Infuzní roztok
Cesta podání: intravenózní.
Infuzní roztok se aplikuje v průběhu 30-120 minut.

Tablety
Cesta podání: perorální.
Tablety se užívají nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na linezolid nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid se nesmí podávat pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B
(např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), ani v období dvou týdnů po užití takových
léčivých přípravků.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nesmí se
linezolid podávat pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže
uvedenými přípravky:


Klinická diagnóza: nekontrolovaná hypertenze, feochromocytom, karcinoid, tyreotoxikóza, bipolární
deprese, schizoafektivní poruchy, stavy akutní konfuze.

Přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4.), tricyklická antidepresiva, agonisté
serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika (včetně
adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např. epinefrin,
norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie a
trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, dotčené hematologické parametry vzrostly po
vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s dobou
trvání léčby. Starší pacienti léčení linezolidem mohou mít vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než
mladší pacienti. Trombocytopenie se může vyskytnout častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin bez ohledu na to, jestli jsou na dialýze, či nikoli, a u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater. Proto se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již
mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají současně léky, které mohou snižovat
hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat počet či funkci trombocytů;
mají těžkou poruchu funkce ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater; jsou léčeni déle
než 10–14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé
monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví významná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zavést intenzivní
monitorování krevního obrazu a adekvátní léčebné postupy.
U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně
hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) týdně, nezávisle na
krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích zvláštní povahy (compassionate use) byl u pacientů léčených linezolidem po dobu delší než
doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí
podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním
období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie.
Většina pacientů, u nichž byl znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů. Většina
pacientů se plně či částečně zotavila po vysazení linezolidu a to bez ohledu na to, jestli byla anémie
léčena či nikoli.

Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými
grampozitivními mikroorganismy souvisejícími s katetrem

V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla patrna
zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem [78/363 (21,5%) vs (16,0%)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru mortality byl výchozí stav z hlediska grampozitivní
infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními
organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58-1,59), avšak byla významně vyšší
(p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů,
u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení
podávání hodnoceného léčiva. Během studie bylo v rameni s linezolidem prokázáno získání infekce

vyvolané gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní
či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými
infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními
organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V těchto případech
musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolávaného
bakterií Clostridioides difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky včetně linezolidu, v
rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu.
Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu u pacientů, u nichž se během léčby linezolidem nebo po ní
rozvinul závažný průjem. V případě prokázaného nebo suspektního průjmu nebo kolitidy související s
antibiotiky má být přerušena probíhající léčba antibakteriálními léky včetně linezolidu a okamžitě
zahájena vhodná léčebná opatření. Léky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě
kontraindikovány.

Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem
v porovnání s možnými riziky.

Mitochondriální dysfunkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibace se mohou
vyskytnout nežádoucí příhody, jako jsou laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu a
periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom
Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném podáváním
linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a opioidů (viz bod 4.5). Proto je souběžné podávání linezolidu a
serotonergních přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu
souběžně s serotonergními přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti pečlivě
monitorováni, zda se u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako
např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se
takové známky nebo příznaky vyskytnou, musí lékař zvážit přerušení podávání buď jednoho nebo i
obou přípravků. Po vysazení souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou vyskytnout
abstinenční příznaky.

Hyponatremie a SIADH
U některých pacientů léčených linezolidem byla pozorována hyponatremie a/nebo syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). U pacientů s rizikem hyponatremie, jako jsou starší
pacienti nebo pacienti užívající léky, které mohou snižovat hladinu sodíku v krvi (např. thiazidová
diuretika, jako je hydrochlorothiazid), se doporučuje pravidelně monitorovat hladiny sodíku v krvi.

Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených přípravem Zyvoxid byla hlášena periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty
léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všichni pacienti mají být poučeni, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud
jakýkoliv pacient dostává přípravek Zyvoxid déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně
kontrolovány jeho zrakové funkce.

Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
Zyvoxid musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud je linezolid podáván pacientům, kteří v současné době
užívají nebo v nedávné době užívali antimykobakteriální přípravky.

Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených přípravkem Zyvoxid. Ve většině těchto případů
byly hlášeny záchvaty v anamnéze nebo riziké faktory záchvatu. Pacienti mají být poučení o nutnosti
informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.

Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy, nicméně v dávkách použitých k
antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaje ze
studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům s existujícími stavy,
a/nebo souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO.
Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a
monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod
4.5).

Superinfekce
Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.

Používání antibiotik může příležitostně způsobit superinfekci necitlivými mikroorganizmy. Například
během klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů dostávajících doporučené dávky linezolidu
zaznamenána s lékem související kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést
vhodná opatření.

Zvláštní populace
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání linezolidu doporučuje pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snížil fertilitu a indukoval abnormální morfologii spermií u dospělých potkaních
samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u člověka. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinická hodnocení
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyly stanoveny.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s lézemi diabetické nohy, dekubity nebo
ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v
léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Pomocné látky

Infuzní roztok
Glukóza
Jeden ml roztoku obsahuje 45,7 mg (tj. 13,7 g/300 ml) glukózy. Je nutno vzít v úvahu u pacientů
s diabetem mellitem.


Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,38 mg (tj. 114 mg/300 ml) sodíku v 1 ml roztoku, což odpovídá 0,% (tj. 6 % v 300 ml) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Infuzní roztok přípravku Zyvoxid může být dále za účelem podání mísen s roztoky obsahujícími sodík
(viz body 4.2, 6.2 a 6.6) a toto je třeba vzít v úvahu ve vztahu k celkovému obsahu sodíku ze všech
zdrojů, které budou pacientovi podávány.

Tablety
Sodík
Přípravek Zyvoxid 600 mg potahované tablety obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné
potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi
málo údajů ze studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se
souběžnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití
linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování
pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

Možná interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku
U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku
způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podávání linezolidu
buď s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vedlo k průměrnému zvýšení systolického krevního
tlaku řádově o 30 – 40 mm Hg, v porovnání se zvýšením o 11 – 15 mm Hg u samotného linezolidu, 14 –
18 mm Hg buď u samotného pseudoefedrinu nebo samotného fenylpropanolaminu a 8 – 11 mm Hg u
placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy na
léky s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek,
pokud jsou podávány současně s linezolidem.

Možná interakce se serotonergními přípravky
Možná léková interakce s dextromethorfanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným
subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem
nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány
žádné projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, diaforéza a
hyperpyrexie).

Postmarketinkové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném používání linezolidu
a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu, které odezněly při
přerušení podávání obou přípravků.

Během klinického použití linezolidu se serotonergními přípravky včetně antidepresiv, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a opioidy, byly hlášeny případy
serotoninového syndromu. Přestože je souběžné podávání těchto látek kontraindikováno (viz bod 4.3),
je v bodě 4.4 popsáno zvládání pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními
přípravky nevyhnutelná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována žádná
signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci
nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako vyzrálé sýry, kvasnicové
extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová
omáčka).


Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PLinezolid není v detekovatelné míře metabolizován prostřednictvím enzymatického systému
cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje žádné klinicky významné lidské CYP izoformy (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů.
Proto se u linezolidu neočekávají žádné lékové interakce indukované CYP450.

Rifampicin
Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl hodnocen u šestnácti zdravých
dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo podáváno 600 mg linezolidu dvakrát denně po
dobu 2,5 dne. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala
vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti
90 %: 15-27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 %: 27-37]. Mechanismus této interakce
ani její klinická významnost nejsou známy.

Warfarin
Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k
10% snížení průměrné hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR) a
5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné
údaje o pacientech, kteří dostávali linezolid a warfarin.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání linezolidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3). Existuje potenciální riziko pro člověka.

Přípravek Zyvoxid lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné, tj. pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Kojení
Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka. Proto má být kojení před podáním přípravku a během jeho používání přerušeno.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4. a
4.8) během používání linezolidu a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali
stroje, pokud se kterékoli z těchto příznaků vyskytnou.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků léčivého přípravku s frekvencí založenou
na údajích (bez ohledu na příčinu) z klinických studií, v nichž více než 6000 dospělých pacientů
dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu až 28 dnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
byly průjem (8,9 %), nauzea (6,9 %), zvracení (4,3 %) a bolest hlavy (4,2 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky související s léčivým přípravkem, které vedly k přerušení
léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků souvisejících
s léčivým přípravkem přibližně 3 % pacientů přerušily léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce s kategorií četnosti
není známo, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů stanovit.


Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou frekvencí pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí
účinky: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánových
systémů
časté (≥ 1/100 až
<1/10)
méně časté (≥
1/1000 až <1/100)
vzácné (≥ až < 1/1 000)
velmi
vzácné
(<000),
není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Kandidóza, orální
kandidóza,
vaginální
kandidóza,
mykotické infekce

Kolitida související
s léčbou antibiotiky,
včetně
pseudomembranózní
kolitidy*,
vaginitida

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie*,
anemie*†
Pancytopenie*,
leukopenie*,
neutropenie,
eozinofilie

Sideroblastická
anemie*

Myelosuprese*

Poruchy
imunitního
systému
Anafylaxe
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie Laktátová
acidóza*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Poruchy
nervového
systému

Bolest hlavy,
změny chuti
(kovová pachuť),
závrať

Křeče*, periferní
neuropatie*,
hypestezie,
parestezie
Serotoninový
syndrom**
Poruchy oka Optická
neuropatie*,
rozmazané vidění*
Změny v
zorném poli*
Optická
neuritida*,
ztráta zraku*,
změny zrakové
ostrosti*,
změny
barevného
vidění *
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Arytmie
(tachykardie)

Cévní poruchy Hypertenze Tranzitorní
ischemické ataky,
flebitida,
tromboflebitida

Gastrointestinální
poruchy
Průjem, nauzea,
zvracení,
lokalizovaná nebo
celková bolest
břicha, zácpa,
dyspepsie
Pankretitida,
gastritida, břišní
distenze, sucho v
ústech, glositida,
řídká stolice,
stomatitida, změna
barvy nebo poruchy
Povrchové
zbarvení zubů


jazyka
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
funkční jaterní
testy, zvýšené
hodnoty AST, ALT
nebo alkalické
fosfatázy
Zvýšená hodnota
celkového bilirubinu

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus, vyrážka Angioedém,
kopřivka, bulózní
dermatitida,
dermatitida,
diaforéza
Toxická
epidermální
nekrolýza#,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom#,
hypersenzitivní
vaskulitida

alopecie
Poruchy ledvin a
močových cest
zvýšená hodnota
dusíku močoviny
(BUN)

Renální selhání,
zvýšení kreatininu ,
polyurie

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Potíže v oblasti
vulvy a vaginy

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Horečka,
lokalizovaná bolest
Zimnice, únava,
bolest v místě
vpichu (u injekční
formy), zvýšená
žízeň

Vyšetření Biochemické:
Zvýšení LDH,
kreatinkinázy,
lipázy, amylázy
nebo glukózy ne po
hladovění.
Snížení celkové
bílkoviny,
albuminu, sodíku
nebo vápníku.
Zvýšení nebo
snížení draslíku
nebo
hydrogenuhličitanu.

Hematologické:
Zvýšení počtu
neutrofilů nebo
eosinofilů.
Pokles
hemoglobinu,
hematokritu nebo
počtu erytrocytů.
Zvýšení nebo
snížení počtu
trombocytů nebo
leukocytů.
Biochemické:
Zvýšení sodíku nebo
vápníku.
Snížení glukózy po
jídle. Zvýšení nebo
snížení chloridu.


Hematologické:
Zvýšení počtu
retikulocytů.
Pokles počtu
neutrofilů.

*Viz bod 4.
**viz body 4.3 a 4.# Nežádoucí účinek očekávaný dle „pravidla tří“
†viz níže

Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné:
lokalizovaná bolest břicha, tranzistorní ischemické ataky a hypertenze.

† V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván až 28 dnů, byla anémie hlášena u % pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use) u pacientů s život
ohrožujícími infekcemi a původními komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326) při
používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší
než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anémie a vyžadující
transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených
déle než 28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti z klinických studií zahrnujících více než 500 pediatrických pacientů (ve věku od
narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro
dospělé pacienty lišil.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30% z dávky
linezolidu se odstraní během tříhodinové hemodialýzy, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování
linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté
míry odstranitelné dialýzou.

Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů
dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva
ATC kód: J01XX
Všeobecné vlastnosti
Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro
působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganizmům. Selektivně potlačuje
syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem účinku.

Linezolid se váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku
funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.

Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.
Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 až 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a
Streptococcus pneumoniae. V pokusu na zvířeti byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem
účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentrace (MIC)
infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace)
stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou:
citlivé ≤ 4 mg/l a rezistentní >4 mg/l. Hodnoty rozlišení pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou:
citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní >4 mg/l.
Hodnoty MIC pro rozlišení pro nespecifické kmeny jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty pro rozlišení pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a
jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly
stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné
získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek
odborného doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence,
nejistá.

KATEGORIE
Citlivé organismy

Grampozitivní aerobní mikroorganismy:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafylokoky koaguláza-negativní
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků
Streptokoky skupiny C
Streptokoky skupiny G

Grampozitivní anaerobní mikroorganismy:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentní organismy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
*Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve
schválených indikacích.

Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae a
Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.


Rezistence

Zkřížená rezistence
Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými
izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin- a
erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organizmům,
které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.

Četnost rezistentní mutace
Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.

Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů s
obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u
enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s
prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů Pokud je
prokázán výskyt organizmů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, měl by být kladen
důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.

Studie u pediatrické populace
V otevřené studii byla u dětí od narození do věku 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg,
každých 8 hodin) s vankomycinem (10-15 mg/kg, každých 6 – 24 hodin) při léčbě infekcí způsobených
suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (včetně léčby nozokomiální
pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, katetrové bakteriemie, bakteriemie
neznámého původu, a jiných infekcí), Procento klinicky vyléčených v klinicky hodnotitelné populaci
bylo 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% IS: -4,9;14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Zyvoxid obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na
inaktivní deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se
dosahuje do dvou hodin od podání.
Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná
(přibližně 100%).
Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té,
které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka) v rovnovážném stavu po
intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 2,5 mg/l a 3,68 2,68 mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21.2 5.8 mg/l a 6.15 2.94 mg/l.
Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40-50 l a přibližuje se celkové
tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po
opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr v
tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0,
kdy se měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu.
V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu
mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k
plazmě 0,7:1,0.


Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským
metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny
aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní
metabolity.

Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední renální
nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40%), původní látka (30%) a PNU-(10%). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3% z každé dávky se
objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v průměru 5-hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním
dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a
extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá
vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr  30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po
dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou
či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se
nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Dílčí údaje naznačují že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj ChildPugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že porucha
jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (do 18 let věku)

Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou
k dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí
provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom,
že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale
snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se
hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku

10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto
dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance
rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U dětských pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid
v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v
mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém i opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické
koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto se použití
linezolidu v empirické léčbě dětských pacientů s infekcemi centrálního nervového systému
nedoporučuje.

Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v
přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů
a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není
nutná změna dávkování.

5.3 Předklinické údaje ve vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samčích potkanů při vystavení přibližně stejným
hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto
účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich
pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých
potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně
ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené
účinky na fertilitu.

Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty,
varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině
4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na
březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení
tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U
potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané
klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti
plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje.
Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s
odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při
toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých
hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC.
Jednalo se o živočišné druhy se známou citlivostí k působení antibiotik.
Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléku byly
vyšší než hladiny v plazmě matky.
Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.
U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla
pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace
sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci.

Bylo prováděno cilivé morfologické hodnocení tkáně fixovaných perfuzí s cílem prokázat degenerativní
změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla patrná u 2 ze samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z důvodu akutní
povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu byla
mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a může
se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto Souhrnu
údajů o přípravku.
Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a nepřítomnosti
genotoxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Infuzní roztok: monohydrát glukosy, dihydrát natrium-citrátu, kyselina citronová, roztok
hydroxidu sodného 1 mol/l, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, voda pro
injekci.

Potahované tablety: mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu
(typ A), hyprolosa, magnesium-stearát, potahová soustava OPADRY YS-18202-A bílá obsahující: hypromelosu, oxid titaničitý, makrogol 400,
karnaubský vosk.

6.2 Inkompatibility

Infuzní roztok: Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže má být linezolid podán spolu s
jiným léčivým přípravkem, každý z nich musí být podán odděleně v souladu s pokyny pro jejich užití.
Obdobně, je-li použita stejná intravenózní souprava pro následnou infuzi několika léků, musí se
souprava propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6).

Je známo, že infuzní roztok přípravku Zyvoxid je fyzikálně neslučitelný s následujícími látkami:
amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisetionát, erythromycin-
laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/trimethoprim. Navíc je chemicky neslučitelný se
sodnou solí ceftriaxonu.

Potahované tablety: Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

Potahované tablety: 3 roky.

Infuzní roztok:
Před otevřením: 3 roky.

Po otevření: Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit
okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních
okolností nemají překročit 24 hodin při teplotě 2 ̊C – 8 ̊C.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Infuzní roztok: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Potahované tablety: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5. Druh obalu a velikost balení

Infuzní roztok: Infuzní vak zatavený vícevrstevným filmem Excel nebo Freeflex, překrytý
laminátovou fólií, krabička
Velikost balení: 10 infuzních vaků po 100 nebo 300 ml

Potahované tablety: a) Bílá HDPE lahvička s bezpečnostním uzávěrem, krabička
b) bílý PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení: a) 20 tablet v lahvičce
b) 10, 20 nebo 30 tablet v blistru

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok: Odstraňte obal jen tehdy, jste-li připraveni k použití přípravku, pevným
stlačením vaku zkontrolujte, zda roztok nevytéká. Vytéká-li roztok,
nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím zkontrolujte
roztok, smí být použit pouze čirý roztok bez částic. Nepoužívejte vaky v
sériovém propojení. Veškerý nepoužitý roztok musí být znehodnocen.
Nepoužívejte částečně použitý vak.

Přípravek Zyvoxid, infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: 5%
glukóza, fyziologický roztok (0,9% roztok chloridu sodného), Ringer-laktátový
roztok (Hartmannův roztok).

Potahované tablety: Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zyvoxid 2 mg/ml infuzní roztok: 15/069/02-C
Zyvoxid 600 mg potahované tablety: 15/068/02-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

ZYVOXID 2 mg/ml infuzní roztok:
Datum první registrace: 20.3.Datum posledního prodloužení registrace: 27.2.
ZYVOXID 600 mg potahované tablety:
Datum první registrace: 20.3.2002
Datum posledního prodloužení registrace: 6.5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 5.