Zokinvy Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost nebyla hodnocena. Lonafarnib se vstřebává perorální cestou. Medián
doby do dosažení maximální koncentrace koncentrace 964 ng/ml pozorovaná v mediánu doby 4 hodin
U zdravých dobrovolníků byla expozice po jednorázové perorální dávce 75 mg lonafarnibu ve formě
neporušené tobolky porovnána s expozicí po jednorázové perorální dávce 75 mg obsahu tobolky
lonafarnibu smíchaného s pomerančovou šťávou šťávou jsou uvedeny v bodě 6.615
Cmax lonafarnibu byla snížena o 9 % a hodnota AUC byla snížena o 8 % v porovnání s podáním
neporušené tobolky.

U zdravých dobrovolníků po jednorázové perorální dávce 100 mg lonafarnibu snížila potrava absorpci
lonafarnibu a relativní perorální biologická dostupnost při podání přípravku po jídle oproti podání na
lačno činila 48 % na základě hodnoty Cmax a 77 % na základě hodnoty AUC. Vícedávkové podávání
lonafarnibu spolu s jídlem zdravým dospělým subjektům nemělo významný vliv na biologickou
dostupnost a vedlo k nižší variabilitě mezi subjekty
U zdravých dobrovolníků se akumulační poměr odhaduje na 4,46 u hodnoty AUCTAU/AUC0-12 a 3,36 u
hodnoty Cmax.

Intraindividuální variabilita je 20,79 % u hodnoty Cmax a 21,13 % u AUCTAU a interindividuální
variabilita je 36,92 % u Cmax a 50,75 % u AUCTAU.

Distribuce

Vazba lonafarnibu na plazmatické proteiny in vitro byla z ≥99 % v rozmezí koncentrací od 0,5 do
40,0 mikrogramů/ml. Poměr koncentrace v krvi ku plazmě byl 0,992 až 1,56.

Lonafarnib vykazuje farmakokinetiku závislou na čase. Z porovnání studií u zdravých dospělých
dobrovolníků s jednorázovou dávkou 75 mg lonafarnibu na 75 mg lonafarnibu dvakrát denně po dobu
dnů vyplývá, že zdánlivý distribuční objem lonafarnibu je po opakovaném podávání lonafarnibu po
dobu 5 dnů snížen o 60 %
Biotransformace

Lonafarnib je ve velké míře metabolizován játry. Lonafarnib představoval 50 % až 57 % profilované
plazmatické radioaktivity. Celkové zachycení v plazmě u dvou sledovaných metabolitů: HMBěžné metabolické cesty zahrnovaly oxidaci, dehydrogenaci a kombinace těchto dvou procesů.
Většina metabolitů vyplynula ze strukturálních změn v oblasti lonafarnibu, kde je zavěšený
piperidinový kruh.

HM21 je farmakologicky aktivní metabolit. Po perorálním podání dávky 100 mg lonafarnibu dvakrát
denně po dobu 5 dnů má HM21 maximální plazmatickou koncentraci 94,8 ng/ml, ke které dochází
přibližně po 4 hodinách dávky 75 mg lonafarnibu dvakrát denně po dobu 5 dnů má HM21 maximální plazmatickou
koncentraci 82,1 ng/ml po přibližně 3 hodinách
Studie metabolismu in vitro naznačují, že enzymy CYP3A4 a CYP3A5 jsou zodpovědné především za
oxidativní metabolismus lonafarnibu a že lonafarnib je in vivo substrátem enzymu CYP3A4.

V moči a stolici bylo charakterizováno/zjištěno 21 metabolitů. Žádný jednotlivý necharakterizovaný
metabolit nepředstavoval více než 5 % dávky.

Transportéry

Na základě údajů in vitro je lonafarnib s největší pravděpodobností substrátem P-glykoproteinu a není
substrátem transportérů BCRP, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3.

Eliminace

Studie absorpce, metabolismu a exkrece, pomocí značení isotopem 14C, provedená u zdravých
dobrovolníků po jednorázovém podání lonafarnibu ukázala, že radioaktivita spojená s lékem byla
primárně vylučována stolicí. Průměrné kumulativní vylučování radioaktivity bylo 61 % ve stolici a
16
méně než 1 % v moči až do 24 hodin po podání dávky bilance bylo 62 %
Lonafarnib vykazuje farmakokinetiku závislou na čase. Z porovnání studií u zdravých dospělých
dobrovolníků, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg lonafarnibu, a u těch, kteří užívali 75 mg
lonafarnibu dvakrát denně po dobu 5 dnů, vyplývá, že po opakovaném podávání lonafarnibu po dobu
dnů byla clearance lonafarnibu snížena o 75 % o 60 %
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Lonafarnib nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater. Souběžné podání jednorázové
perorální dávky 50 mg lonafarnibu u subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater prokázalo podobnou expozici lonafarnibu
ve srovnání s normální kontrolní skupinou u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná Lonafarnib je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater předpokládaného problému s bezpečností dekompenzace v důsledku rizika průjmu 4.8funkce jater proto s největší pravděpodobností povede ke zvýšení expozice lonafarnibu HM21 není znám
Porucha funkce ledvin
Přípravek lonafarnib nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin a HM21 se vylučují močí pouze v omezené míře. Proto se neočekává, že by porucha funkce ledvin
ovlivnila expozici lonafarnibu a HM21.

Pohlaví
U zdravých dobrovolníků naznačují farmakokinetické údaje po jednorázové perorální dávce 100 mg
lonafarnibu, že expozice lonafarnibu hodnotu Cmax mělo pohlaví menší účinek
Věk
U zdravých dobrovolníků po jednorázové perorální dávce 100 mg lonafarnibu ukazují
farmakokinetické údaje vyšší expozice lonafarnibu u subjektů ve věku 65 let nebo staršíchhodnotu Cmax měl věk menší účinek