Ziprasidon aurobindo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání opakovaných dávek ziprasidonu spolu s jídlem se vrcholové sérové koncentrace
typicky objevují 6-8 hodin po dávce. Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg je 60% v sytém
stavu. Farmakokinetické studie prokázaly, že biologická dostupnost ziprasidonu je zvýšena až o 100%,
je-li ziprasidon podáván s jídlem. Proto je doporučeno podávat ziprasidon s jídlem.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 1,1 l/kg. Ziprasidon se váže z více než 99% na plazmatické bílkoviny v
séru.

Biotransformace a eliminace
Po perorálním podání je střední terminální eliminační poločas ziprasidonu přibližně 6,6 hodin.
Rovnovážného stavu je dosaženo během 1-3 dnů. Střední systémová clearance ziprasidonu podaného
nitrožilně je 5 ml/min/kg. Přibližně 20% podané dávky je vylučováno močí a cca 66% je vylučováno
stolicí.

Ziprasidon vykazuje lineární kinetiku v případě terapeutického dávkovacího rozmezí 40-80 mg 2x denně
u sytých jedinců.

Po perorálním podání je ziprasidon extenzivně metabolizován a jen velmi malé množství je vylučováno
močí (1%) nebo stolicí (4%) v nezměněné podobě. Ziprasidon je primárně vylučován třemi
metabolickými cestami, ve kterých vznikají jeho 4 hlavní cirkulující metabolity: benzisothiazol
piperazin (BITP) sulfoxid, BITP sulfon, ziprasidon sulfoxid a S-methyl-dihydroziprasidon. Nezměněný
ziprasidon představuje cca 44% ze všech podob léku v séru.

Ziprasidon je primárně metabolizován 2 cestami: redukcí a metylací za vzniku S-
methyldihydroziprasidonu, což představuje přibližně 2/3 metabolizmu a oxidativním metabolizmem,
což představuje zbývající 1/3. In vitro studie za použití lidských jaterních buněk naznačují, že S-
methyldihydroziprasidon vzniká ve dvou krocích. Z těchto studií vyplývá, že první krok je
zprostředkován primárně chemickou redukcí glutathionem a současně enzymatickou redukcí
aldehydoxydázou. Druhým krokem je metylace zprostředkovaná thiol-methyl-transferázou. In vitro
studie naznačují, že hlavním cytochromem P450 katalyzujícím oxidativní metabolizmus ziprasidonu je
CYP3A4, s potenciálním malým přispěním CYP1A2.

Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon a ziprasidon-sulfoxid vykazovaly během testování in vitro
společné vlastnosti, které mohou předurčovat prodloužení QTc intervalu. S-methyl-dihydroziprasidon
je většinou vylučován stolicí při biliární sekreci s malým přispěním metabolizmu katalyzovaného
14 z
CYP3A4. Ziprasidon sulfoxid je vylučován renální exkrecí a sekundárně metabolizmem katalyzovaným
CYP3A4.

Zvláštní populace pacientů
Farmakokinetický skríning u pacientů neodhalil žádné významné farmakokinetické rozdíly mezi kuřáky
a nekuřáky.

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice ziprasidonu v závislosti na
věku nebo pohlaví. Farmakokinetika ziprasidonu u dětských pacientů ve věku 10-17 let byla po korekci
na příslušnou tělesnou hmotnost podobné farmakokinetice u dospělých.

V souladu s poznatkem, že renální clearance přispívá pouze velmi málo k celkové clearance, nebylo
zaznamenáno progresívní zvýšení expozice ziprasidonu, když byl podán pacientům s rozdílným
stupněm renálních funkcí. Expozice po perorální dávce 20 mg 2x denně po dobu 7 dnů u pacientů s
mírným (clearance kreatininu 30-60 ml/min), se středně závažným (clearance kreatininu 10-29 ml/min)
a závažným poškozením (vyžadujícím dialýzu) byla 146%, 87% a 75% a u zdravých pacientů (clearance
kreatininu > 70 ml/min). Není známo, zda jsou u těchto pacientů zvýšeny sérové koncentrace metabolitů.

U mírného až středně těžkého jaterního poškození (Child-Pugh třída A nebo B) způsobeného cirhózou
byla sérová koncentrace ziprasidonu po perorálním podání zvýšena o 30% a terminální poločas byl o hodiny delší než u normálních pacientů. Vliv poškození jater na sérové koncentrace metabolitů není
znám.