ZIPRASIDON AUROBINDO - souhrn údajů a příbalový leták

z
Sp. zn. sukls66624/2021, sukls66636/2021, suklsa k sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ziprasidon Aurobindo 40 mg tvrdé tobolky
Ziprasidon Aurobindo 60 mg tvrdé tobolky
Ziprasidon Aurobindo 80 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 40 mg tvrdá tobolka obsahuje ziprasidoni hydrochloridum v množství odpovídajícím
ziprasidonum 40 mg.
Jedna 60 mg tvrdá tobolka obsahuje ziprasidoni hydrochloridum v množství odpovídajícím
ziprasidonum 60 mg.
Jedna 80 mg tvrdá tobolka obsahuje ziprasidoni hydrochloridum v množství odpovídajícím
ziprasidonum 80 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 40 mg tvrdá tobolka obsahuje 79,22 mg laktosy.
Jedna 60 mg tvrdá tobolka obsahuje 118,83 mg laktosy.
Jedna 80 mg tvrdá tobolka obsahuje 158,43 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

40 mg - Velikost 3 (15,6 mm až 16,2 mm), modré matné víčko tobolky s modrým neprůsvitným tělem
v tvrdé želatinové tobolce s černým podélným potiskem “MYLAN” nad “ZE40” provedeným jak na
víčku, tak na těle tobolky.

60 mg - Velikost 2 (17,7 mm až 18,3 mm), bílé matné víčko tobolky s bílým neprůsvitným tělem v tvrdé
želatinové tobolce s černým podélným potiskem “MYLAN” nad “ZE60” provedeným jak na víčku, tak
na těle tobolky.

80 mg - Velikost 1 (19,1 mm až 19,7 mm), modré matné víčko tobolky s bílým neprůsvitným tělem v
tvrdé želatinové tobolce s černým podélným potiskem “MYLAN” nad “ZE80” provedeným jak na
víčku, tak na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

z
Ziprasidon je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých.

Ziprasidon je indikován k léčbě manických nebo smíšených středně závažných epizod u bipolární
afektivní poruchy u dospělých, dětí a dospívajících od 10 do 17 let (vliv na prevenci výskytu epizod
bipolární afektivní poruchy nebyl stanoven – viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování:

Dospělí
Doporučená dávka při akutní léčbě schizofrenie a bipolární afektivní poruchy je 40 mg ziprasidonu 2x
denně s jídlem. Denní dávka může být následně upravena na základě individuálního klinického stavu až
na 80 mg 2x denně. V indikovaných případech lze maximální doporučenou dávku ziprasidonu 80 mg
2x denně podat již od třetího dne léčby.

Je zvláště důležité, aby nebyla překročena maximální dávka, protože bezpečnostní profil nad
160 mg/den nebyl potvrzen, a podávání ziprasidonu je spojeno s prodloužením intervalu QT v závislosti
na dávce (viz bod 4.3 a 4.4).

Při udržovací léčbě schizofrenie by měli pacienti dostávat nejnižší účinnou dávku; v mnoha případech
může dostačovat dávka 20 mg podávaná dvakrát denně.

Starší pacienti
Nižší počáteční dávka není běžně u starších pacientů indikována, ale může být zvážena u pacientů
starších 65 let, u kterých to vyžaduje klinický stav.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutné dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s jaterní insuficiencí je třeba zvážit podávání nižších dávek (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bipolární mánie
Doporučená dávka při akutní léčbě manické fáze bipolární poruchy u dětských pacientů (věk 10 až let) je jedna dávka 20 mg v den 1, s jídlem. Ziprasidon Aurobindo by měl být následně podáván s jídlem
ve dvou dílčích denních dávkách, a měl by být titrován po dobu 1-2 týdnů na cílové rozpětí 120-mg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, nebo na cílové rozpětí 60-80 mg/den u pacientů s
tělesnou hmotností <45 kg. Následující dávkování je nutné upravit na základě individuálního klinického
stavu v rozmezí 80-160 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, nebo 40-80 mg/den u pacientů
s tělesnou hmotností <45 kg. Asymetrické dávkování, s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než
večerní, bylo v klinickém hodnocení povoleno. (Viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Je zvláště důležité, aby nebyla překročena maximální dávka pro danou tělesnou hmotnost, protože
bezpečnostní profil nad maximální dávku (160 mg/den u dětí vážících ≥ 45 kg a 80 mg/den u dětí
vážících <45 kg) nebyl potvrzen a podávání ziprasidonu je spojeno s prodloužením QT intervalu v
závislosti na dávce (viz body 4.3 a 4.4).
z

Schizofrenie
Bezpečnost a účinnost ziprasidonu u dětských pacientů se schizofrenií nebyla prokázána (viz body 4.a 5.1).

Způsob podání
Perorální podání.

Ziprasidon Aurobindo má být podáván s jídlem. Tobolky se polykají celé, bez rozlamování nebo
žvýkání, protože to by mohlo ovlivnit, do jaké míry je přípravek ve střevech absorbován.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• známé prodloužení QT intervalu
• kongenitální syndrom dlouhého QT
• akutní infarkt myokardu prodělaný v nedávné době
• nekompenzované srdeční selhání
• srdeční arytmie léčené antiarytmiky IA a III. třídy
• současná léčba léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika tříd IA
a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid,
sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid
(viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pro zjištění vhodnosti ziprasidonu pro pacienta je třeba vyhodnotit anamnézu, včetně rodinné anamnézy,
a provést důkladné lékařské vyšetření (viz bod 4.3).

QT interval
Ziprasidon způsobuje mírné až střední prodloužení QT intervalu, které je závislé na dávce (viz body 4.a 5.1).

Ziprasidon proto nemá být podáván současně s léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz
body 4.3 a 4.5). Při léčbě pacientů se závažnou bradykardií je zapotřebí opatrnosti. Poruchy
elektrolytové rovnováhy jako hypokalemie a hypomagnezemie zvyšují riziko maligních arytmií a měly
by být korigovány před započetím léčby ziprasidonem. U pacientů léčených pro stabilní srdeční
onemocnění má být před zahájením léčby provedeno kontrolní EKG.

Jestliže se během léčby vyskytnou kardiální příznaky jako palpitace, vertigo, synkopa nebo záchvaty,
které by mohly svědčit pro maligní srdeční arytmii, je nutné provést příslušná srdeční vyšetření včetně
EKG. Je-li QTc interval delší než 500 msec, doporučuje se léčbu ukončit (viz bod 4.3).

U pacientů s vícenásobnými rizikovými faktory, kteří užívali ziprasidon, byly během
postmarketingového sledování vzácně hlášeny případy torsade de pointes.

Pediatrická populace

z
Bezpečnost a účinnost ziprasidonu v léčbě schizofrenie u dětí a dospívajících nebyla stanovena (viz
bod 5.1).

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je vzácný, ale potenciálně fatální souhrn příznaků, který byl zaznamenán v souvislosti s
antipsychotickými léčivými přípravky, včetně ziprasidonu. Léčba NMS musí obsahovat okamžité
vysazení všech antipsychotických léků.

Závažné kožní nežádoucí účinky
Po expozici ziprasidonu byly hlášeny lékové kožní reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). DRESS se projevuje kombinací tří nebo více z následujících příznaků: kožní reakce (jako je
vyrážka nebo exfoliativní dermatitida), eozinofilie, horečka, lymfadenopatie a jedna nebo více
systémových komplikací, jako je hepatitida, nefritida, pneumonitida, myokarditida a perikarditida.

Po expozici ziprasidonu byly hlášeny další závažné kožní nežádoucí účinky, jako je Stevensův-
Johnsonův syndrom.

Závažné kožní nežádoucí účinky jsou někdy fatální. Přerušte podávání ziprasidonu, pokud se objeví
závažné kožní nežádoucí účinky.

Tardivní dyskineze
Po dlouhodobé léčbě ziprasidonem existuje možnost rozvoje tardivní dyskineze a jiných tardivních
extrapyramidových syndromů. Pacienti s bipolární afektivní poruchou jsou zvláště ohroženou skupinou,
co se týče této kategorie příznaků. Tyto jsou častější s prodlužující se délkou léčby a se vzrůstajícím
věkem pacienta. Proto, pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení
dávky ziprasidonu nebo přerušení léčby tímto přípravkem.

Pády
Ziprasidon může způsobit somnolenci, závratě, posturální hypotenzi a poruchy chůze, které mohou být
příčinou pádů. Při léčbě pacientů s vyšším rizikem je třeba opatrnosti a má se zvážit nižší zahajovací
dávka (např. u starších a oslabených pacientů) (viz bod 4.2).

Záchvaty křečí
Při léčbě pacientů s anamnézou záchvatů křečí je třeba opatrnosti.

Porucha funkce jater
Protože není dostatek zkušeností s použitím ziprasidonu u těžké jaterní insuficience, má se ziprasidon u
těchto osob podávat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod u pacientů s demencí
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích bylo v populaci s demencí,
užívající některé atypické antipsychotické přípravky, pozorováno přibližně trojnásobné riziko
cerebrovaskulárních příhod. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko není
možné vyloučit ani u jiných antipsychotických přípravků nebo v jiné populaci pacientů. U pacientů s
rizikovými faktory pro cévní mozkové příhody je nutné přípravek Ziprasidon Aurobindo užívat s
opatrností.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí
z
Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší lidé s demencí, kteří jsou léčeni
antipsychotiky, mají mírně zvýšené riziko úmrtí a/nebo možných cerebrovaskulárních příhod ve
srovnání s těmi, kteří nejsou léčeni. Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné přesně určit míru rizika.
Příčina zvýšeného rizika není známa. Ziprasidon Aurobindo není schválen pro léčbu poruch chování
způsobených demencí.

Žilní tromboembolie
Při léčbě antipsychotiky byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Protože u pacientů
léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, mají se všechny možné
rizikové faktory pro VTE identifikovat před a během léčby ziprasidonem a je třeba přijmout preventivní
opatření.

Priapismus
V souvislosti s užíváním antipsychotic včetně ziprasidonu byly hlášeny případy priapismu. Neprokázalo
se, že by tyto nežádoucí účinky, stejně jako u ostatních psychotropních přípravků, byly závislé na dávce
a nekorelovaly s dobou trvání léčby.

Hyperprolaktinémie
Stejně jako u jiných léků, které antagonizují receptory dopaminu D2, může ziprasidon zvýšit hladinu
prolaktinu. V souvislosti s podáváním přípravků zvyšujících hladinu prolaktinu byly hlášeny příznaky
jako jsou galaktorea, amenorea, gynekomastie a impotence. Dlouhotrvající hyperprolaktinemie spojená
s hypogonadismem může vést ke snížení kostní density.

Léčivé přípravky s obsahem laktosy
Ziprasidon Aurobindo obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy tento přípravek nemají
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi ziprasidonem a jinými léčivými přípravky, které
prodlužují QT interval, nebyly prováděny. Aditivní efekt ziprasidonu a těchto léků nemůže být
vyloučen, proto by ziprasidon neměl být současně podáván s léky prodlužujícími QT interval, jako jsou
antiarytmika tříd IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin,
pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron mesylát, meflochin, sertindol nebo
cisaprid (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

U dětí nebyly studie o interakci mezi ziprasidonem a jinými léčivými přípravky prováděny.

Léky ovlivňující CNS/alkohol
Vzhledem k primárním účinkům ziprasidonu je nezbytná opatrnost při jeho užití v kombinaci s jinými
léky s účinkem na centrální nervovou soustavu a alkoholem.

Vliv ziprasidonu na jiné léky
In vivo studie s dextromethorfanem neprokázala významnou inhibici CYP2D6 při plazmatických
koncentracích nižších o 50%, než které byly zjištěny po podání 40 mg ziprasidonu 2x denně. In vitro
data naznačují, že ziprasidon by mohl být mírným inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4. Nicméně, je
z
nepravděpodobné, že by ziprasidon klinicky významně ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků
metabolizovaných izoformami cytochromu P450.

Perorální kontraceptiva - podání ziprasidonu nemělo za následek žádné významné změny
farmakokinetiky estrogenu (ethinylestradiolu, substrátu CYP3A4) nebo složek progesteronu.

Lithium - současné podávání ziprasidonu nemělo vliv na farmakokinetiku lithia. Vzhledem k tomu, že
jsou ziprasidon a lithium spojeny se změnami vedení vzruchů v srdečním svalu, může tato kombinace
zapříčinit riziko farmakodynamických interakcí včetně arytmií. V kontrolovaných klinických studiích
ale nevykazovala kombinace ziprasidonu s lithiem zvýšené klinické riziko, v porovnání s podáváním
lithia samotného.

Existují pouze omezené údaje o současné léčbě stabilizátorem nálady karbamazepinem.
Farmakokinetická interakce ziprasidonu s valproátem není pravděpodobná z důvodu neexistující
společné metabolické cesty obou látek. Ve studii s pacienty ukázalo souběžné podání ziprasidonu s
valproátem, že průměrné koncentrace valproátu byly v terapeutickém rozmezí, ve srovnání s případy,
kdy byl valproát podaný souběžně s placebem.

Vliv jiných léků na ziprasidon
Ketokonazol (400 mg/den), inhibitor CYP3A4, který rovněž inhibuje P-gp, zvýšil sérové koncentrace
ziprasidonu o < 40 %. Sérové koncentrace S-methyl-dihydroziprasidonu a ziprasidon-sulfoxidu byly při
očekávaném Tmax ziprasidonu zvýšeny o 55 % resp. o 8 %. Další prodloužení QTc nebylo pozorováno.
Změny ve farmakokinetice v důsledku současného podání se silnými inhibitory CYP3A4 se nezdají být
klinicky významné, není proto vyžadována úprava dávky. Údaje in vitro a ze studií na zvířatech ukazují,
že ziprasidon může být substrátem P-glykoproteinu (P-gp). In vivo relevance pro člověka není známa.
Vzhledem k tomu, že ziprasidon je substrát CYP3A4 a indukce CYP3A4 a P-gp je propojená, mohlo by
souběžné podání s induktory CYP3A4 a P-gp, jako je karbamazepin, rifampicin nebo třezalka
tečkovaná, způsobit snížení plazmatických koncentrací ziprasidonu.

Léčba karbamazepinem v dávce 200 mg 2x denně po dobu 21 dnů vedla ke snížení hladiny ziprasidonu
o přibližně 35%.

Antacida - opakované dávky antacid obsahujících aluminium a magnesium nebo cimetidin neměly
klinicky významný účinek na farmakokinetiku ziprasidonu u nasycených pacientů.

Serotonergní léčivé přípravky
Objevily se jednotlivé případy serotoninového syndromu, který se přechodně objevil při užívání
ziprasidonu v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky, jako jsou léky ze skupiny SSRI
(viz bod 4.8). Serotoninový syndrom je charakterizován zmateností, agitovaností, horečkou, pocením,
ataxií, hyperreflexií, myoklonem a průjmem.

Vazba na bílkoviny
Ziprasidon se silně váže na plazmatické proteiny. Vazba ziprasidonu na plazmatické proteiny in vitro
nebyla ovlivněna ani warfarinem ani propanololem, což jsou dva léky silně se vázající na plazmatické
proteiny, a ani ziprasidon neovlivňoval vazbu na plazmatické bílkoviny u těchto dvou přípravků. Z toho
důvodu je potenciál pro lékové interakce z důvodu vytěsňování nepravděpodobný.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

z

Studie reprodukční toxicity prokázaly nežádoucí účinky na reprodukční proces v dávkách, které
způsobovaly toxicitu a/nebo sedaci u matky. Neexistují žádné důkazy o teratogenitě (viz bod 5.3).

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen. Protože jsou zkušenosti u člověka omezené, podávání
ziprasidonu během těhotenství se nedoporučuje, pokud očekávaný léčebný přínos pro matku nepřevýší
možné riziko pro plod.

Vliv třídy antipsychotik: Novorozenci vystavení antipsychotikům (včetně ziprasidonu) během třetího
trimestru těhotenství jsou vystaveni riziku nežádoucích účinků, včetně extrapyramidových a/nebo
abstinenčních příznaků, které se mohou v závažnosti a trváním po podání lišit. Byly hlášeny zprávy o
agitovanosti, hypertonii, hypotonii, třesu, ospalosti, dušnosti, poruchách krmení. V důsledku toho je
nutné novorozence pečlivě sledovat. Ziprasidon nemá být v těhotenství užíván, není-li to nezbytné.
Pokud je v probíhajícím těhotenství nutné přípravek vysadit, nesmí tak být učiněno náhle.

Kojení
Nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u kojících žen. V ojedinělých případech
bylo zjištěno, že ziprasidon je detekovatelný v mateřském mléce. Pacientkám dostávajícím ziprasidon
se nedoporučuje kojit. Je-li léčba nezbytná, je třeba kojení ukončit.

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ziprasidon může způsobit ospalost, a může mít vliv na schopnost řídit nebo používat stroje. Proto je
nutno pacienty, kteří mají řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, v tomto směru poučit.

4.8 Nežádoucí účinky

Perorálně podaný ziprasidon byl užit v klinických studiích s přibližně 6500 dospělými subjekty (viz
bod 5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studiích schizofrenie byly insomnie, somnolescence,
bolest hlavy a agitovanost. Ve studiích bipolární afektivní poruchy byly nejčastějšími nežádoucími
účinky bolest hlavy a somnolescence.

Tabulka obsahuje nežádoucí účinky vyplývající z kontrolovaných studií schizofrenie a bipolární
afektivní poruchy.

Všechny nežádoucí účinky jsou tříděny podle třídy a frekvence (velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Níže uvedené nežádoucí účinky mohou být rovněž spojeny se základním onemocněním a/nebo
současně užívanými léky.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1 000 až
< Vzácné
≥1/10 000 až
<1/1 Není známo
(z dostupných
údajů nelze
z
určit)
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce

Infekce a
infestace
Rinitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Lymfopenie,
zvýšený počet
eozinofilů

Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktine
mie

Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k
jídlu
Hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Mánie,
agitovanost,
úzkost, neklid
Panická ataka,
noční můry,
nervozita,
depresivní
syndrom, snížení
libida
Hypománie,
bradyfrenie,
anorgasmie,
oploštění

Poruchy
nervového
systému
Somnolescence,
bolest hlavy
Dystonie,
extrapyramidové
poruchy,
parkinsonismus,
tardivní
dyskineze,
dyskineze,
hypertonie,
akatizie, třes,
závratě, sedace
Synkopa, záchvat
grand mal, ataxie,
akineze, syndrom
neklidných
nohou, porucha
chůze, slintání,
parestezie,
hypestezie,
dysartrie,
porucha
pozornosti,
hypersomnia,
letargie
Neuroleptický
maligní syndrom,
serotoninový
syndrom, pokles
obličejových
svalů, paréza

Poruchy oka Rozmazané
vidění, porucha
vidění
Okulogyrická
krize, fotofobie,
suché oko
Amblyopie,
svědění oka

Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha

Srdeční
poruchy
Tachykarie Palpitace Torsade de
pointes

Cévní poruchy Hypertenze Hypertenzní
krize, ortostatická
hypotenze,
hypotenze
Systolická
hypertenze,
diastolická
hypertenze,
nestabilní krevní
tlak
Žilní
embolizace
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Stažení hrdla,
dušnost,
otofaryngeální
bolest
Laryngospasmus,
škytavka

Gastrointestin
ální poruchy
Zvracení,
průjem, nauzea,
zácpa,
hypersekrece
Dysfagie,
gastritida,
gastroesofageální
reflux, břišní
Řídká stolice
z
slin, sucho v
ústech,
dyspepsie
dyskomfort,
porucha jazyka,
flatulence
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Kopřivka,
makulopapulózní
vyrážka, akné,
alopecie
Léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS
syndrom),
psoriáza,
angioedém,
alergická
dermatitida, otok
obličeje, erytém,
papulózní
vyrážka,
podráždění kůže

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy
Svalová ztuhlost Tortikolis,
svalové spasmy,
bolest končetin,
muskuloskeletáln
í dyskomfort,
ztuhlost kloubů
Trismus
Poruchy ledvin
a močových
cest
Močová
incontinence,
dysurie
Močová retence,
enuréza

Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Příznaky z
vysazení u
novorozenců

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální
dysfunkce u
mužů
Galaktorea,
gynekomastie,
amenorea
Priapismus,
zvýšená erekce,
erektilní
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka, bolest,
astenie, únava
Dyskomfort v
oblasti hrudníku,
žízeň
Pocit horka
Vyšetření Snížení tělesné
hmostnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti
Prodloužení QT
na EKG, změna
testů funkce jater
Zvýšení sérové
lakrátdehydrogen
ázy


V krátkodobých a dlouhodobých studiích schizofrenie a bipolární afektivní poruchy se ziprasidonem
byla četnost tonicko-klonických záchvatů a hypotenze méně častá, objevovala se u méně než 1 %
pacientů léčených ziprasidonem.

Ziprasidon způsoboval mírné až střední prodloužení QT intervalu, závislé na dávce (viz bod 5.1). Ve
studiích schizofrenie byl pozorován nárůst o 30-60 milisekund u 12,3 % (976/7941) záznamů EKG u
pacientů užívajících ziprasidon a u 7,5% (73/975) EKG záznamů u pacientů užívajících placebo.
Prodloužení o více než 60 milisekund bylo pozorováno u 1,6 % (128/7941) záznamů pacientů
užívajících ziprasidon a u 1,2 % (12/975) záznamů pacientů užívajících placebo. Incidence prodloužení
QTc nad 500 milisekund byla 3 z celkového počtu 3266 (0,1 %) pacientů léčených ziprasidonem a 1 z
10 z
celkového počtu 538 (0,2 %) pacientů užívajících placebo. Srovnatelné výsledky byly pozorovány v
klinických studiích bipolární afektivní poruchy.

V dlouhodobé udržovací léčbě v klinických studiích schizofrenie byly u pacientů léčených ziprasidonem
občas zvýšené hladiny prolaktinu, ale u většiny pacientů se vrátily na původní hodnotu bez nutnosti
přerušení léčby. Kromě toho případné klinické projevy (např. gynekomastie a zvětšení prsů) byly
vzácné.

Pediatrická a dospívající populace s bipolární mánií a dospívající populace se schizofrenií
V placebem kontrolované studii s bipolární afektivní poruchou u pacientů ve věku 10-17 let byly
nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10%) sedace, somnolence, bolest hlavy,
únava, nauzea a závrať. V placebem kontrolované studii se schizofrenií u pacientů ve věku 13-17 let
byly nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10%) somnolence a extrapyramidové
poruchy. Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u těchto subjektů byly obecně podobné těm
hlášeným u dospělých léčených ziprasidonem s bipolární afektivní poruchou nebo schizofrenií.

V dětské klinické studii bipolární poruchy a schizofrenie byl ziprasidon spojován s mírným až středně
závažným prodloužením intervalu QT závislém na dávce, které ale bylo podobné tomu u dospělých.
Tonicko-klonické záchvaty a hypotenze nebyly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických
pediatrických studiích bipolární poruchy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adrese:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41
Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Projevy
Zkušenosti s léčbou předávkování ziprasidonem jsou omezené. Nejvyšší potvrzené jednorázové užití
ziprasidonu je 12800 mg. V tomto případě byly hlášeny extrapyramidové symptomy a QTc interval msec (bez srdečních následků). Obecně jsou nejčastěji hlášenými příznaky po předávkování
extrapyramidové symptomy, somnolence, třes a úzkost.

Léčba
Možnost útlumu, záchvatů nebo dystonické reakce svalstva hlavy a krku po předávkování může vést k
riziku aspirace při vyvolaném zvracení. Je třeba okamžitě zahájit monitorování kardiovaskulárních
funkcí včetně kontinuálního monitorování EKG s cílem zjistit případné arytmie. Není známo žádné
specifické antidotum ziprasidonu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

11 z

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, antipsychotika, indolové deriváty, ATC kód N05AE
Mechanismus účinku
Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu
k serotoninovým receptorům typu 2A (5HT2A). 12 hodin po jednorázové dávce 40 mg byla blokáda
receptorů vyšší než 80% v případě serotoninu typu 2A a vyšší než 50% v případě D2, jak ukázala
pozitronová emisní tomografie (PET). Dochází i k interakcím mezi ziprasidonem a serotoninovými
receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kdy je afinita ziprasidonu k těmto místům stejná nebo vyšší než
jeho afinita k D2 receptoru. Ziprasidon má středně vysokou afinitu k látkám přepravujícím serotonin a
noradrenalin v neuronech. Ziprasidon vykazuje středně vysokou afinitu k histaminovým H(1) a alfa(1)
receptorům. Ziprasidon vykazuje zanedbatelnou afinitu k muskarinovým M(1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou obou receptorů – serotoninového typu 2A (5HT2A) i
dopaminového typu 2 (D2). Předpokládá se, že terapeutická aktivita je částečně zprostředkována
kombinací těchto antagonistických aktivit. Ziprasidon je také silným antagonistou receptorů 5HT2C a
5HT1D, silným agonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronální zpětné vychytávání noradrenalinu a
serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Schizofrenie
Ve studii, trvající 52 týdnů, byl ziprasidon účinný v udržení klinického zlepšení během pokračovací
terapie u pacientů, kteří vykázali odpověď na počáteční léčbu: mezi skupinami pacientů užívajícími
ziprasidon se neobjevil jasný důkaz o vztahu mezi dávkou a odpovědí. V této studii, která zahrnovala
pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána u pozitivních i
negativních symptomů.

Incidence přírůstku hmotnosti, jež je považován za nežádoucí účinek, byla ve studiích schizofrenie
kontrolovaných placebem, které trvaly 4-6 týdnů, nízká. Změny byly obdobné pro pacienty léčené
ziprasidonem i pro pacienty užívající placebo (u obou skupin činila 0,4%). V jednoleté studii
kontrolované placebem byla pozorována průměrná ztráta tělesné hmotnosti 1-3 kg u pacientů léčených
ziprasidonem ve srovnání se ztrátou 3 kg u pacientů užívajících placebo.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry, včetně tělesné
hmotnosti a hladiny inzulinu nalačno, celkového cholesterolu a triglyceridů a indexu inzulínové
resistence (IR). U pacientů užívajících ziprasidon nebyly pozorovány významné změny od výchozích
hodnot u žádného z těchto metabolických parametrů.

Výsledky velké post-marketingové studie bezpečnosti:
Randomizované post-marketingové studie se účastnilo 18239 schizofrenních pacientů, kteří byli
sledováni po dobu jednoho roku, aby bylo zjištěno, zda je vliv ziprasidonu na QTc interval spojen se
zvýšeným rizikem nesebevražedné mortality. Tato studie, která byla provedena v přirozeném klinickém
prostředí, neprokázala rozdíl v míře nesebevražedné mortality mezi pacienty léčenými ziprasidonem a
olanzapinem (primární sledovaný ukazatel). Studie také neprokázala jakýkoliv rozdíl v sekundárních
sledovaných ukazatelích mortality z jakékoliv příčiny, úmrtnosti na sebevraždy, úmrtí na náhlou smrt.
Ve skupině léčené ziprasidonem byl nicméně zjištěn nevýznamně zvýšený počet úmrtí z
kardiovaskulárních příčin. Ve skupině léčené ziprasidonem byl pozorován také statisticky významně
12 z
vyšší výskyt hospitalizace z jakékoliv příčiny, a to zejména kvůli rozdílům v počtu psychiatrických
hospitalizací.

Bipolární mánie
Účinnost ziprasidonu u bipolární mánie byla zjišťována ve 2 dvojitě zaslepených studiích
kontrolovaných placebem, trvajících 3 týdny, které porovnávaly ziprasidon s placebem a v 1 dvojitě
zaslepené studii, trvající 12 týdnů, která porovnávala ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto studie
zahrnovaly přibližně 850 pacientů a splňovaly kritéria DSM-IV pro bipolární afektivní poruchy typu I s
akutními nebo smíšenými epizodami, s psychotickými projevy nebo bez nich. Výchozí výskyt
psychotických symptomů v těchto studiích byl 49,7%, 34,7% nebo 34,9%. Účinnost byla vyhodnocena
za použití „Mania Rating Scale“ (MRS). „Clinical Global Impression-Severity“ (CGI-S) byla v těchto
studiích buď jednou z primárních, nebo sekundární proměnnou účinnosti. Při léčbě ziprasidonem (80 mg 2x denně, průměrná denní dávka 120 mg) došlo ke statisticky významnému zlepšení výsledků
MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdny) ve srovnání s placebem. Ve 12-ti týdenní studii vedla
léčba haloperidolem (průměrná denní dávka 16 mg) k signifikantně většímu snížení MRS hodnot ve
srovnání se ziprasidonem (průměrná denní dávka 121 mg). Ziprasidon prokázal srovnatelnou účinnost
jako haloperidol, pokud jde o podíl pacientů s přetrvávající odpovědí na léčbu od 3. do 12. týdne.

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární poruchy typu I u dětských pacientů (10 až 17 let) byla hodnocena
v jedné čtyř-týdenní placebem kontrolované studii (n = 237) u hospitalizovaných nebo ambulantních
pacientů, kteří splnili kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu typu I s manickými nebo smíšenými
epizodami s nebo bez psychotických rysů a měli Y-MRS skóre ≥ 17 na počátku terapie. Tato dvojitě
zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala pružně dávkovaný perorální ziprasidon (80-mg/den (40-80 mg dvakrát denně) ve dvou dílčích dávkách u pacientů s hmotností
≥ 45 kg, 40-80 mg/den (20-40 mg dvakrát denně) u pacientů s hmotností < 45 kg) s placebem. Ziprasidon
byl první den podáván v jediné dávce 20 mg, poté byl titrován po dobu 1-2 týdnů, ve dvou denních
dávkách až na cílovou dávku v rozmezí 120-160 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, a 80 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností < 45 kg. Asymetrické dávkování, s ranní dávkou o 20 mg
nebo 40 mg nižší než s večerní dávkou, bylo povoleno. Ziprasidon byl účinnější než placebo ve změnách
výchozího stavu do týdne 4, pokud jde o celkové Y-MRS skóre. V této klinické studii byla průměrná
denní dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥ 45 kg a 69 mg u pacientů s hmotností <45 kg.

Pediatrické studie

Mánie při bipolární afektivní poruše
Ziprasidon byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 237 dětských pacientů (ve věku 10 až 17 let), kteří
se zúčastnili vícedávkových klinických studiích bipolární mánie. Celkem 31 dětským pacientům s
bipolární poruchou typu I byl podáván perorální ziprasidon po dobu minimálně 180 dní.

Ve 4-týdenní studii u pediatrických pacientů (10-17 let) s bipolární mánií, nebyly zjištěny žádné rozdíly
mezi ziprasidonem a placebem v průměrné změně od počátečních hodnot pokud jde o hladinu glukosy
nalačno, celkový cholesterol, LDL cholesterol nebo triglyceridy.

Neexistují dlouhodobé dvojitě zaslepené klinické studie vyhodnocující účinnost a snášenlivost
ziprasidonu u dětí a dospívajících.

Neexistují dlouhodobé klinické studie vyhodnocující účinnost ziprasidonu v prevenci recidiv
manických/depresivních symptomů.
13 z

Schizofrenie
Pediatrický program pro schizofrenii zahrnoval 6týdenní placebem kontrolovanou studii (A1281134)
následovanou prodlouženou 26týdenní otevřenou studii (A1281135), které měly za cíl sledovat
účinnost, bezpečnost a toleranci perorálně podávaného ziprasidonu (40-80 mg 2x denně s jídlem) a to
během dlouhodobého podávání dospívajícím pacientům ve věku 13 až 17 let (včetně) s diagnózou
schizofrenie. Pediatrická studie ziprasidonu při léčbě schizofrenie byla ukončena z důvodu nedostatečné
účinnosti (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání opakovaných dávek ziprasidonu spolu s jídlem se vrcholové sérové koncentrace
typicky objevují 6-8 hodin po dávce. Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg je 60% v sytém
stavu. Farmakokinetické studie prokázaly, že biologická dostupnost ziprasidonu je zvýšena až o 100%,
je-li ziprasidon podáván s jídlem. Proto je doporučeno podávat ziprasidon s jídlem.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 1,1 l/kg. Ziprasidon se váže z více než 99% na plazmatické bílkoviny v
séru.

Biotransformace a eliminace
Po perorálním podání je střední terminální eliminační poločas ziprasidonu přibližně 6,6 hodin.
Rovnovážného stavu je dosaženo během 1-3 dnů. Střední systémová clearance ziprasidonu podaného
nitrožilně je 5 ml/min/kg. Přibližně 20% podané dávky je vylučováno močí a cca 66% je vylučováno
stolicí.

Ziprasidon vykazuje lineární kinetiku v případě terapeutického dávkovacího rozmezí 40-80 mg 2x denně
u sytých jedinců.

Po perorálním podání je ziprasidon extenzivně metabolizován a jen velmi malé množství je vylučováno
močí (1%) nebo stolicí (4%) v nezměněné podobě. Ziprasidon je primárně vylučován třemi
metabolickými cestami, ve kterých vznikají jeho 4 hlavní cirkulující metabolity: benzisothiazol
piperazin (BITP) sulfoxid, BITP sulfon, ziprasidon sulfoxid a S-methyl-dihydroziprasidon. Nezměněný
ziprasidon představuje cca 44% ze všech podob léku v séru.

Ziprasidon je primárně metabolizován 2 cestami: redukcí a metylací za vzniku S-
methyldihydroziprasidonu, což představuje přibližně 2/3 metabolizmu a oxidativním metabolizmem,
což představuje zbývající 1/3. In vitro studie za použití lidských jaterních buněk naznačují, že S-
methyldihydroziprasidon vzniká ve dvou krocích. Z těchto studií vyplývá, že první krok je
zprostředkován primárně chemickou redukcí glutathionem a současně enzymatickou redukcí
aldehydoxydázou. Druhým krokem je metylace zprostředkovaná thiol-methyl-transferázou. In vitro
studie naznačují, že hlavním cytochromem P450 katalyzujícím oxidativní metabolizmus ziprasidonu je
CYP3A4, s potenciálním malým přispěním CYP1A2.

Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon a ziprasidon-sulfoxid vykazovaly během testování in vitro
společné vlastnosti, které mohou předurčovat prodloužení QTc intervalu. S-methyl-dihydroziprasidon
je většinou vylučován stolicí při biliární sekreci s malým přispěním metabolizmu katalyzovaného
14 z
CYP3A4. Ziprasidon sulfoxid je vylučován renální exkrecí a sekundárně metabolizmem katalyzovaným
CYP3A4.

Zvláštní populace pacientů
Farmakokinetický skríning u pacientů neodhalil žádné významné farmakokinetické rozdíly mezi kuřáky
a nekuřáky.

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice ziprasidonu v závislosti na
věku nebo pohlaví. Farmakokinetika ziprasidonu u dětských pacientů ve věku 10-17 let byla po korekci
na příslušnou tělesnou hmotnost podobné farmakokinetice u dospělých.

V souladu s poznatkem, že renální clearance přispívá pouze velmi málo k celkové clearance, nebylo
zaznamenáno progresívní zvýšení expozice ziprasidonu, když byl podán pacientům s rozdílným
stupněm renálních funkcí. Expozice po perorální dávce 20 mg 2x denně po dobu 7 dnů u pacientů s
mírným (clearance kreatininu 30-60 ml/min), se středně závažným (clearance kreatininu 10-29 ml/min)
a závažným poškozením (vyžadujícím dialýzu) byla 146%, 87% a 75% a u zdravých pacientů (clearance
kreatininu > 70 ml/min). Není známo, zda jsou u těchto pacientů zvýšeny sérové koncentrace metabolitů.

U mírného až středně těžkého jaterního poškození (Child-Pugh třída A nebo B) způsobeného cirhózou
byla sérová koncentrace ziprasidonu po perorálním podání zvýšena o 30% a terminální poločas byl o hodiny delší než u normálních pacientů. Vliv poškození jater na sérové koncentrace metabolitů není
znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinická bezpečnostní data neodhalila na základě konvenčních zkoušek farmakologické
bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu žádná zvláštní rizika ziprasidonu pro člověka. V
reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyla prokázána teratogenita ziprasidonu. Nežádoucí
účinky na fertilitu a snížená hmotnost mláďat byly pozorovány při dávkách, které způsobovaly
mateřskou toxicitu, např. snížený přírůstek tělesné hmotnosti. Zvýšená perinatální mortalita a opožděný
funkční vývoj mláďat se objevily při mateřských plazmatických koncentracích extrapolovaných tak, aby
byly podobné maximálním koncentracím u člověka, užívajícího terapeutické dávky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
draselná sůl polakrilinu
monohydrát laktosy
povidon
magnesium-stearát

Tobolka 40 mg, 80 mg
brilantní modř FCF (E133)
oxid titaničitý (E171)
želatina

15 z
Tobolka 60 mg
oxid titaničitý (E171) želatina

Potisk šelak
propylenglykol
černý oxid železitý (E172)
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PVC blistr v krabičce. Balení po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 180 tvrdých
tobolkách.
Perforovaný jednodávkový OPA-Al-PVC blistr v krabičce. Balení po 14x1 a 56x1 tvrdých tobolkách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ziprasidon Aurobindo 40 mg: 68/400/12-C
Ziprasidon Aurobindo 60 mg: 68/401/12-C
Ziprasidon Aurobindo 80 mg: 68/402/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 6. 16 z
Datum posledního prodloužení registrace: 3. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 4.