Zeposia Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Ozanimod je v lidském organismu extenzivně metabolizován a tvoří mnoho cirkulujících aktivních
metabolitů, včetně dvou hlavních aktivních metabolitů, CC112273 a CC1084037, s podobnou
aktivitou a selektivitou vůči S1P1 a S1P5 jako mateřská látka. Maximální plazmatická koncentrace
proporcionálně v celém rozmezí dávek ozanimodu od 0,46 mg po 0,92 mg dávkapředstavuje ozanimod jednou denně u pacientů s RRMS je geometrický průměr [variační koeficient v ustáleném stavu 231,6 pg/ml CC112273 jsou tyto hodnoty 6 378 pg/ml CC112273 jsou platné i pro CC1084037, jelikož se jedná o interkonvertující metabolity. Populační
farmakokinetická analýza naznačila, že v rámci těchto farmakokinetických parametrů nebyly
významné rozdíly mezi pacienty s relabující MS nebo UC.

Absorpce

Tmax ozanimodu je přibližně 6–8 hodin. Tmax CC112273 je přibližně 10 hodin.

Podání ozanimodu s vysokokalorickým pokrmem s vysokým obsahem tuku nemělo žádný vliv na
expozici ozanimodu
Distribuce

Průměrný extenzivní distribuci do tkání. Vazba ozanimodu na lidské plazmatické proteiny je přibližně 98,2 %.
Vazba CC112273 a CC1084037 na lidské plazmatické proteiny je přibližně 99,8 %,
respektive 99,3 %.

Biotransformace

Ozanimod je rozsáhle metabolizován několika biotransformačními cestami, zahrnujícími
aldehyddehydrogenázu a alkoholdehydrogenázu metabolismu nepřevažuje. Po opakovaném podávání AUC dvou hlavních aktivních metabolitů
CC112273 a CC1084037 přesahovaly 13násobně, respektive 2,5násobně AUC ozanimodu. Studie
in vitro naznačují, že za tvorbu CC112273 zodpovídá monoaminooxidáza B intermediát ‒ málo významný aktivní metabolit RP101075účastní CYP2C8 a oxidoreduktázy. CC1084037 se tvoří přímo z CC112273 a podstupuje reverzibilní
metabolizaci na CC112273. Interkonverze mezi těmito 2 aktivními metabolity je zprotředkována
karbonylreduktázami 1C1/1C2, a/nebo 3β- a 11β-hydroxysteroiddehydrogenázou HSD
Eliminace

Průměrná byl dosažen v průběhu 7 dní, s odhadovaným akumulačním poměrem po opakovaném perorálním
podávání dávky 0,92 mg jednou denně přibližně 2.
Průměrný efektivní poločas 11 dní a akumulačním poměrem přibližně 16 Plazmatické hladiny CC112273 a jeho přímého interkonvertibilního metabolitu CCv terminální fázi paralelně klesaly a u obou metabolitů byla dosažena přibližně stejná hodnota t1/2.
Očekává se, že dosažení ustáleného stavu a akumulační poměr CC1084037 budou podobné jako
u CC112273.
Po jednorázovém perorálním podání [14C]-ozanimodu v dávce 0,92 mg bylo získáno přibližně 26 %
radioaktivity z moči a 37 % ze stolice, převážně složených z neaktivních metabolitů. Koncentrace
ozanimodu, CC112273 a CC1084037 v moči byly zanedbatelné, což značí, že renální clearance není
důležitou cestou vylučování ozanimodu, CC112273 ani CC1084037.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
V hodnocení zaměřeném na poruchu funkce ledvin byly po jednorázovém perorálním podání
ozanimodu v dávce 0,23 mg expozice CC112273 přibližně o 23 % nižší u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin funkce ledvin žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku ozanimodu ani CC112273.
U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřebná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Ve studiích jednorázového a opakovaného podávaní pacientům s chronickou poruchou funkce jater
nebyl 1., 5. ani 8. den podávání zaznamenán významný vliv lehké nebo středně těžké chronické
poruchy funkce jater
hlavního metabolitu CC112273. Po eskalaci dávky ve druhém hodnocení vedlo podávání 0,92 mg
ozanimodu subjektům s lehkou nebo středně těžkou chronickou poruchou funkce jater ke zvýšení
průměrné nevázané AUC0-last CC112273 a CC1084037 129,74 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty. Pacientům s lehkou nebo středně těžkou
chronickou poruchou funkce jater 7denní režim eskalace dávky a poté užívat 0,92 mg jednou za dva dny
Farmakokinetika ozanimodu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Použití
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater bod 4.3
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza prokázala, že expozice CC112273 v ustáleném stavu u pacientů ve věku nad 65 let o přibližně 3 - 4 % vyšší než u pacientů ve věku 45 - 65 let a o 27 %
vyšší než u dospělých pacientů ve věku do 45 let. U starších pacientů není významný rozdíl ve
farmakokinetice.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání ozanimodu pediatrickým nebo dospívajícím pacientům věku < 18 let