Zeposia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Ozanimod je silný modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát na receptory 1 a 5 pro sfingosin-1-fosfát. Ozanimod vykazuje minimální nebo žádnou aktivitu vůči
S1P2, S1P3 a S1P4. V podmínkách in vitro vykazovaly ozanimod a jeho hlavní aktivní metabolity

podobnou aktivitu a selektivitu vůči S1P1 a S1P5. Mechanismus terapeutického účinku ozanimodu
u pacientů s MS a UC není známý, ale může zahrnovat pokles migrace lymfocytů do centrální nervové
soustavy
Ozanimodem indukované snížení počtu lymfocytů v periferním krevním oběhu má diferencující
účinky na subpopulace leukocytů, dochází k výraznějšímu poklesu počtu buněk podílejících se na
adaptivní imunitní odpovědi. Na buňky podílející se na vrozené imunitní odpovědi, které přispívají
k tzv. imunitnímu dozoru
Ozanimod se u člověka extenzivně metabolizuje za tvorby mnoha cirkulujícících aktivních metabolitů
včetně dvou hlavních metabolitů množství léčivých látek představuje u člověka ozanimod CC112273
Farmakodynamické účinky

Pokles počtu lymfocytů v periferní krvi
V aktivně kontrolovaných klinických studiích MS a placebem kontrolovaných klinických studiích UC
průměrný počet lymfocytů poklesl za 3 měsíce na přibližně 45 % výchozí hodnoty průměrný počet lymfocytů v krvi 0,8 x 109/lléčby ozanimodem v dávce 0,92 mg byl medián doby do návratu počtu lymfocytů v periferní krvi do
normálního rozmezí přibližně 30 dní, přičemž u zhruba 80 % až 90 % pacientů se hodnota vrátila
k normálu během 3 měsíců
Snížení hladiny fekálního kalprotektinu U pacientů s UC vedla léčba ozanimodem v indukčním období k poklesu hladiny zánětlivého markeru
fekálního kalprotektinu udržovacího období.

Srdeční frekvence a rytmus
Ozanimod může při úvodním podání způsobit přechodný pokles srdeční frekvence dovnitř směřujících draslíkových kanálků prostřednictvím stimulace receptoru S1P1 ozanimodem a jeho aktivními metabolity, což vede
k buněčné hyperpolarizaci a snížené excitabilitě s maximálním účinkem na srdeční frekvenci
zaznamenaným do 5 hodin od podání. Kvůli jeho funkčnímu antagonismu na S1P1 receptorech režim
eskalace dávky ozanimodu 0,23 mg následované 0,46 mg a 0,92 mg postupně desenzibilizuje GIRK
kanály, dokud není dosaženo udržovací dávky. Po období eskalace dávky se s pokračující léčbou
ozanimodem srdeční frekvence navrátí k výchozí hodnotě.

Potenciál k prodloužení QT intervalu
V randomizované, pozitivně a placebem kontrolované podrobné QT studii se zdravými subjekty, za
použití 14denního režimu eskalace dávky s 0,23 mg denně po dobu 4 dní, 0,46 mg denně po dobu
dní, 0,92 mg denně po dobu 3 dní a 1,84 mg denně po dobu 4 dní, nebyl pozorován žádný důkaz
prodloužení QTc, což bylo prokázáno pomocí horní hranice 95 % jednostranného intervalu
spolehlivosti ozanimodu a hlavních aktivních metabolitů CC112273 a CC1084037 za použití údajů z jiné studie
fáze 1 prokázala horní hranici 95 % CI pro QTc odvozený z modelu hodnotudenně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Roztroušená skleróza
Ozanimod byl hodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných,
aktivně kontrolovaných klinických hodnoceních s paralelními skupinami, s podobným designem
a cílovými parametry, u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou
SUNBEAM, byla studie trvající 1 rok, přičemž pacienti pokračovali v přidělené léčbě po uplynutí
12 měsíců až do chvíle, kdy studii dokončil poslední pacient. Studie 2 – RADIANCE, byla studie
trvající 2 roky.
Ozanimod byl podáván v dávkách 0,92 mg a 0,46 mg perorálně jednou denně, přičemž po úvodní
dávce 0,23 mg 1. - 4. den následovala eskalace na dávku 0,46 mg 5. - 7. den a od 8. dne dále byla
podávána přidělená dávka. Dávka aktivního komparátoru IFN β-1a byla 30 mikrogramů a byla
podávána intramuskulárně jednou týdně.
Obě studie zahrnovaly pacienty s aktivním onemocněním, definovaným výskytem alespoň jednoho
relapsu v uplynulém roce nebo alespoň jednoho relapsu v uplynulých dvou letech, s průkazem alespoň
jedné gadolinium vychytávající postižení Neurologická vyšetření byla provedena na začátku studie, poté každé 3 měsíce a v době očekávaného
relapsu. Vyšetření magnetickou rezonancí počátku studií Primární cílový parameter studií SUNBEAM i RADIANCE byl anualizovaný výskyt relapsů
SUNBEAM a 24 měsíců pro studii RADIANCE. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly: 1počet nových nebo zvětšujících se hyperintenzních T2 lézí podle MRI v průběhu 12 a 24 měsíců; 2počet T1 Gd vychytávajících lézí podle MRI ve 12 a 24 měsících; a 3invalidity, definované jako minimálně 1bodový nárůst skóre EDSS oproti výchozí hodnotě,
přetrvávající alespoň 12 týdnů. Potvrzená progrese invalidity byla prospektivně hodnocena v souhrnné
analýze studií 1 a 2.
Ve studii SUNBEAM bylo 1 346 pacientů randomizováno k podávání ozanimodu v dávce 0,92 mg
léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg, 94 % pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,46 mg a 92 %
pacientů léčených IFN β-1a i.m. studii dokončilo. Ve studii RADIANCE bylo 1 313 pacientů
randomizováno k podávání ozanimodu v dávce 0,92 mg pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,46 mg a 85 % pacientů léčených IFN β-1a i.m. studii
dokončilo. Průměrný věk pacientů, kteří se těchto 2 studií zúčastnili, byl 35,5 let pacientů ženského pohlaví bylo 67 % a průměrná doba od prvního nástupu příznaků MS byla 6,7 let.
Medián skóre EDSS na začátku studie byl 2,5; přibližně jedna třetina pacientů byla předtím léčena
léčivy modifikujícími průběh onemocnění nebo glatiramer acetátem. Na počátku studie byl průměrný počet relapsů v předchozím roce 1,a 45 % pacientů mělo jednu nebo více T1 Gd vychytávajících lézí
Výsledky studií SUNBEAM a RADIANCE jsou znázorněny v Tabulka 3. Účinnost byla prokázána
u ozanimodu v dávce 0,92 mg, přičemž pozorovaný vliv dávky na cílové parametry je uveden
v tabulce 3. Prokázání účinnosti dávky 0,46 mg bylo méně výrazné, protože při této dávce se
neprokázal významný účinek na primární cílový parametr ve studii RADIANCE, když se zvažovala
preferovaná strategie negativního binomického modelu.


Tabulka 3: Klíčové klinické a MRI cílové parametry u pacientů s RMS ze studie 1 - SUNBEAM
a studie 2 - RADIANCE
Cílové parametry SUNBEAM
RADIANCE
Ozanimod
0,92 mg
%
IFN β-1a i.m.
30 μg
%
Ozanimod
0,92 mg
%
IFN β-1a i.m.
30 μg
%
Klinické cílové parametry
Anualizovaný výskyt
relapsů cílový parametrrelativní pokles
0,181 0,350 0,172 0,48 % Podíl pacientů bez
relapsu**
78 %
76 %
Podíl pacientů
s potvrzenou 3měsíční
progresí invalidity

Podíl pacientů
s potvrzenou 6měsíční
CDP†2#
Poměr rizik 7,6 % ozanimod vs. 7,8 % IFN β-1a i.m.



0,95
5,8 % ozanimod vs. 4,0 % IFN β-1a i.m.


1,413 Průměrný počet nových
nebo zvětšujících se Thyperintenzních lézí při
MRIRelativní pokles
1,465 2,836 1,835 3,48 % Průměrný počet T1 Gd
vychytávajících lézíRelativní pokles
0,160 0,433 0,176 0,63 % *Průměrná doba trvání byla 13,6 měsíce
**Nominální p-hodnota pro cílové parametry nezahrnuté do hierarchického testování a neupravené pro multiplicitu
†Progrese invalidity definovaná jako 1bodové zvýšení skóre EDSS potvrzené za 3 měsíce nebo za 6 měsíců
#V post hoc analýze 6měsíční CDP, která zahrnovala údaje z nezaslepeného prodloužení 1,040 Log rank test
Prospektivně plánovaná souhrnná analýza studií 1 a 3 Za 12 měsíců pro Studii 1 a za 24 měsíců pro Studii 4 Ve 12 měsících pro Studii 1 a ve 24 měsících pro Studii 2
Ve studiích SUNBEAM a RADIANCE měla léčba ozanimodem v dávce 0,92 mg za následek pokles
průměrné procentuální změny normalizovaného objemu mozku oproti výchozí hodnotě v porovnání
s IFN beta-1a i.m. pro obě studie < 0,0001
Do studií byli zařazeni DMT naivní a dříve léčení pacienti s aktivním onemocněním, jak je definováno
klinickými znaky nebo zobrazovacími metodami. Post hoc analýzy populací pacientů s rozdílnými
výchozími úrovněmi aktivity onemocnění, včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění, ukázaly,
že účinnost ozanimodu v klinických a zobrazovacích cílových parametrech byla konzistentní
s celkovou populací.

Dlouhodobé údaje
Pacienti, kteří dokončili studie fáze 3 SUNBEAM a RADIANCE, mohli vstoupit do otevřené
rozšířené studie
používající ozanimod v dávce 0,92 mg a léčených po dobu až 3 let byla redukce rizika
Ulcerózní kolitida

Účinnost a bezpečnost ozanimodu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích období] a TRUENORTH-M [udržovací období]těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. Do studie TRUENORTH-I byli zařazeni pacienti, kteří
byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání ozanimodu v dávce 0,92 mg nebo placeba. Po 10týdenním
indukčním období udržení léčby v monoterapii
Studie zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou definovanou ve
výchozím stavu Mayo v hodnotě ≥ 2.

Studie TRUENORTH-I Ve studii TRUENORTH-I byli pacienti randomizováni buď k podávání ozanimodu v dávce 0,92 mg
užívaného perorálně jednou denně bod 4.2podávány aminosalicyláty kortikoidy
U 30 % pacientů došlo k nedostatečné odpovědi, ztrátě odpovědi na léčbu nebo intoleranci blokátorů
TNF. Z této skupiny pacientů léčených dříve biologickou léčbou byly 63 % podávány alespoň dvě
nebo více biologických látek včetně blokátorů TNF; 36 % pacientů vůbec neodpovědělo na léčbu ani
jedním blokátorem TNF; 65 % přestalo odpovídat na léčbu blokátorem TNF; 47 % byl podáván
blokátor integrinového receptoru imunomodulátorů a/nebo na ně tito pacienti neodpovídali. Ve výchozím stavu měl medián skóre Mayo
u těchto pacientů hodnotu 9, přičemž u 65 % pacientů byla tato hodnota nižší nebo rovna 9 a u 35 %
vyšší než 9.

Primárním cílovým parametrem byla klinická remise v 10. týdnu a klíčovými sekundárními cílovými
parametry v 10. týdnu byly klinická odpověď, zlepšení endoskopického nálezu a hojení sliznice.

Klinické remise, klinické odpovědi, zlepšení endoskopického nálezu a hojení sliznice dosáhl
v 10. týdnu významně vyšší podíl pacientů léčených ozanimodem než pacientů užívajících placebo,
jak to ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4: Podíl pacientů, kteří v indukčním období studie TRUENORTH-I dosáhli cílových
parametrů účinnosti Ozanimod 0,92 mg
Placebo
Rozdíl v léčbě
%a
n % n %
Klinická remiseb 79 18 % 13 6 % 12 % Bez předchozí expozice
blokátoru TNF 66/299 22 % 10/151 7 %
Předchozí expozice
blokátoru TNF 13/130 10 % 3/65 5 %
Klinická odpověďc 205 48 % 56 26 % 22 % Bez předchozí expozice
blokátoru TNF 157/299 53 % 44/151 29 %

Ozanimod 0,92 mg
Placebo
Rozdíl v léčbě
%a
n % n %
Předchozí expozice
blokátoru TNF 48/130 37 % 12/65 19 %
Zlepšení endoskopického
nálezud 117 27 % 25 12 %
16 %
Bez předchozí expozice
blokátoru TNF 97/299 32 % 18/151 12 %
Předchozí expozice
blokátoru TNF 20/130 15 % 7/65 11 %
Hojení sliznicee 54 13 % 8 4 % 9 % Bez předchozí expozice
blokátoru TNF 47/299 16 % 6/151 4 %
Předchozí expozice
blokátoru TNF 7/130 5 % 2/65 3 %
CI = interval spolehlivosti, TNF = tumor nekrotizující faktor.
a Rozdíl v léčbě stavub Klinická remise je definována jako podskóre rektálního krvácení frequency subscore, SFSc Klinická odpověď je definována jako snížení hodnoty na 9bodovém skóre Mayo od výchozího stavu o ≥ 2 body a ≥ 35 %, a snížení hodnoty
RBS od výchozího stavu o ≥ 1 bod nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1 bod.
d Zlepšení endoskopického nálezu je definováno jako hodnota endoskopického skóre Mayo ≤ 1 bez křehkosti.
e Hojení sliznice je definováno jako hodnota endoskopického skóre Mayo ≤ 1 bod bez křehkosti a současně histologická remise skóre < 2,0, což naznačuje úplnou absenci neutrofilů v epiteliálních kryptách nebo lamina propria, žádné zvýšení počtu eozinofilů a žádnou
destrukci krypt, eroze, ulcerace nebo granulační tkáňf p < 0,0001.
g p < 0,001.
Podskóre rektálního krvácení frequency subscore, SFSSnížení hodnot podskóre rektálního krvácení a podskóre frekvence stolice bylo u pacientů léčených
ozanimodem pozorováno již ve 2. týdnu podávání 0,92 mg ozanimodu dosáhl oproti podávání placeba nominálně významně vyšší podíl
subjektů symptomatické remise definované jako RBS = 0, SFS ≤ 1a pokles z výchozí hodnoty ≥ v 5. týdnu
Pacienti, u kterých došlo ke snížení SFS a/nebo RBS alespoň o 1 bod oproti výchozí hodnotě, ale
nedosáhli klinické odpovědi nebo klinické remise v 10. týdnu studie TRUENORTH-I, vykazovali
zvýšenou míru symptomatické remise po dalších 5 týdnech léčby ozanimodem, 21 % symptomatické remise u těchto pacientů se dále zvyšovala během dalších 46 týdnů léčby, 50 %

Studie TRUENORTH-M Aby mohli být pacienti v udržovací studii ozanimod v dávce 0,92 mg a v 10. týdnu indukčního období vykazovat klinickou odpověď. Pacienti
mohli být převedeni buď ze studie TRUENORTH-I nebo ze skupiny, jíž byl ozanimod v dávce
0,92 mg podáván nezaslepeně. Pacienti byli znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem k užívání ozanimodu v dávce 0,92 mg trvala celkem 52 týdnů, což zahrnuje jak indukční, tak udržovací období. Hodnocení účinnosti bylo
provedeno v 52. týdnu. Bylo nutné, aby souběžné podávání aminosalicylátů zůstalo nezměněné do 52.
týdne. Pacienti, kterým byly souběžně podávány kortikoidy, měli při vstupu do udržovacího období
jejich dávku snížit.

Při vstupu do studie bylo 35 % pacientů v klinické remisi, 29 % pacientům byly podávány kortikoidy
a 31 % pacientů bylo v předchozí době léčeno blokátory TNF.


Jak ukazuje tabulka 5, primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi
v 52. týdnu. Klíčovými sekundárními cílovými parametry v 52. týdnu byly podíl pacientů s klinickou
odpovědí, zlepšením endoskopického nálezu, udržením klinické remise v 52. týdnu v poskupině
pacientů v remisi v 10. týdnu, klinickou remisí bez kortikoidů, hojením sliznice a setrvalou klinickou
remisí.

Tabulka 5: Podíl pacientů, kteří v udržovacím období studie TRUENORTH-M dosáhli cílových
parametrů účinnosti Ozanimod
0,92 mg
Placebo

Rozdíl v léčbě
%a
n % n %
Klinická remiseb 85 37 % 42 19 % 19 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF
63/154 41 % 35/158 22 %
Předchozí expozice blokátoru TNF 22/76 29 % 7/69 10 %
Klinická odpověďc 138 60 % 93 41 % 19 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF 96/154 62 % 76/158 48 %

Předchozí expozice blokátoru TNF 42/76 55 % 17/69 25 %
Zlepšení endoskopického nálezud 105 46 % 60 26 % 19 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF
77/154 50 % 48/158 30 %
Předchozí expozice blokátoru TNF 28/76 37 % 12/69 17 %
Udržení klinické remise v 52. týdnu
v podskupině pacientů s remisí
v 10. týdnue
41/79 52 % 22/75 29 % 24 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF 37/64 58 % 19/58 33 %

Předchozí expozice blokátoru TNF 4/15 27 % 3/17 18 %
Klinická remise bez kortikoidůf 73 32 % 38 17 % 15 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF 55/154 36 % 31/158 20 %

Předchozí expozice blokátoru TNF 18/76 24 % 7/69 10 %
Hojení slizniceg 68 30 % 32 14 % 16 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF 51/154 33 % 28/158 18 %

Předchozí expozice blokátoru TNF 17/76 22 % 4/69 6 %
Setrvalá klinická remiseh 41 18 % 22 10 % 8 % Bez předchozí expozice blokátoru
TNF 37/154 24 % 19/158 12 %

Předchozí expozice blokátoru TNF 4/76 5 % 3/69 4 %
CI = interval spolehlivosti, TNF = tumor nekrotizující faktor.
a Rozdíl v léčbě b Klinická remise je definována jako hodnota RBS = 0 bodů a hodnota SFS ≤ 1 bod a endoskopické podskóre ≤ 1 bod bez křehkosti.
c Klinická odpověď je definována jako snížení hodnoty na 9bodovém skóre Mayo od výchozího stavu o ≥ 2 body a ≥ 35 %, a snížení hodnoty
RBS od výchozího stavu o ≥ 1 bod nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1 bod.
d Zlepšení endoskopického nálezu je definováno jako hodnota endoskopického podskóre ≤ 1 bod bez křehkosti.
e Udržení remise je definováno jako klinická remise v 52. týdnu v podskupině pacientů s klinickou remisí v 10. týdnu.
f Remise bez kortikoidů je definována jako klinická remise v 52. týdnu, kdy pacientovi po dobu ≥ 12 týdnů kortikoidy nebyly podávány.

g Hojení sliznice je definováno jako hodnota endoskopického skóre Mayo ≤ 1 bez křehkosti a současně histologická remise skóre < 2,0, což naznačuje úplnou absenci neutrofilů v epiteliálních kryptách nebo lamina propria, žádné zvýšení počtu eozinofilů a žádnou
destrukci krypt, eroze, ulcerace nebo granulační tkáňh Setrvalá klinická remise je definována jako klinická remise v 10. týdnu a v 52. týdnu u všech subjektů, které vstoupily do udržovacího
období.
i p < 0,0001.
j p < 0,001.
k p = 0,0025.
l p = 0,0030.
Hojení sliznic bez steroidů a symptomatická remise bez steroidů Významně vyšší podíl pacientů kontinuálně léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg oproti pacientům
znovu randomizovaným do skupiny užívající placebo dosáhl v 52. týdnu symptomatické remise bez
kortikoidů a zlepšení endoskopického nálezu bez kortikoidů ozanimod vs. 23,3 % užívajících placebo
Histologická remise v 10. a 52. týdnu
Histologická remise TRUENORTH-I a v 52. týdnu studie TRUENORTH-M. V 10. týdnu dosáhl histologické remise
významně vyšší podíl pacientů léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg u pacientů užívajících placebo vyššího podílu pacientů v histologické remisi léčených ozanimodem v dávce 0,92 mg tomu bylo u pacientů v histologické remisi užívajících placebo
Dlouhodobé údaje
Pacienti, kteří na konci indukčního období nedosáhli klinické odpovědi, přestali odpovídat na léčbu
v udržovacím období nebo dokončili studii TRUENORTH, byli způsobilí ke vstupu do nezaslepeného
prodloužení studie vstoupili do studie OLE, byly klinická remise, klinická odpověď, zlepšení endoskopického nálezu
a symptomatická remise obvykle udržovány až do 142. týdne. V tomto prodloužení studie nebyly
u pacientů s ulcerózní kolitidou znepokojující skutečnosti týkající se bezpečnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ozanimodem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s MS a UC