Zeota hct Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
pro angiotenzin II (ARBS) a diuretika
ATC kód: C09DA08.

Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky
Zeota HCT obsahuje kombinaci antagonisty receptoru pro angiotenzin II, olmesartan-medoxomilu, a
thiazidového diuretika, hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou látek má aditivní antihypertenzní
účinek, což vede k většímu snížení krevního tlaku než při používání jednotlivých složek samostatně.
Dávkování kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid jednou denně vede k účinnému a
plynulému snížení krevního tlaku v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin.

Olmesartan-medoxomil
Olmesartan-medoxomil je perorálně aktivním, selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II
(typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-angiotenzin-aldosteron a
hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II spočívají ve vasokonstrikci,
stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách.
Olmesartan blokuje vasokonstrikční účinky angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci
aldosteronu, a to blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a
nadledviny. Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II.
Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení hladiny reninu v
plasmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace aldosteronu v plasmě.
Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil na dávce závislé, dlouho přetrvávající snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce nebyla zaznamenána, stejně jako tachyfylaxe v
průběhu dlouhodobé léčby nebo rebound fenomén hypertenze po náhlém ukončení léčby.


Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně zajišťuje efektivní a plynulé snížení krevního tlaku
v průběhu dávkovacího intervalu 24 hodin. Dávkování jednou denně vyvolává obdobné snížení
krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při zachování stejné celkové denní dávky.
Při kontinuální léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo přibližně za 8 týdnů po zahájení
léčby, ačkoli podstatný antihypertenzní účinek je pozorován již po 2 týdnech léčby.
Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není dosud znám.
Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) s 4447 pacienty s diabetem mellitem 2. typu, normoalbuminurií a alespoň jedním
dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda by léčba olmesartan-medoxomilem
mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali
navíc olmesartan-medoxomil nebo placebo k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů
nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II.
U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartan-medoxomilu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku
toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z
2160) pacientů ve skupině s olmesartan-medoxomilem a 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3 %) užívajících olmesartan-medoxomil a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence
mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartan-medoxomilu než u placeba (15 pacientů
(0,7 %) versus 3 pacienti (0,1 %)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody
(14 pacientů (0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %)
versus 26 pacientů (1,2 %)) a mortality z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus pacientů (0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartan-medoxomilu číselně vyšší (26 pacientů (1,2 %)
versus 15 pacientů (0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních
příhod.
Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartan-medoxomilu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně
ACE inhibitorů buď olmesartan-medoxomil, nebo placebo.
Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívající olmesartan-medoxomil (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo
(45,4 %) (HR 0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární
cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartan-medoxomilem (14,2 %) a pacientů užívajících placebo (18,7 %). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr
zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan-medoxomil
versus 3 (1,1 %) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní
mozkovou příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus (2,5 %).

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidová diuretika ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětné
absorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně ve stejném množství.
Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plasmy, zvyšuje plasmatickou aktivitu reninu a
zvyšuje sekreci aldosteronu při následném zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snižuje
hladinu draslíku v séru. Vztah renin-aldosteron je zprostředkován angiotenzinem II, a proto současné
podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II vede k odvrácení ztráty draslíku vyvolané
thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi za 2 hodiny,
maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž účinek přetrvává přibližně
6–12 hodin.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.



Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu vede k aditivnímu snížení krevního tlaku,
které obecně vzrůstá s dávkou každé složky.
Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg k poklesu systolického/diastolického
krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v průměru o 12/7 mmHg, resp. 16/9 mmHg oproti
účinku placeba. Při kombinované terapii s olmesartan-medoxomilem/hydrochlorothiazidem neměl věk
a pohlaví žádný klinicky významný vliv na odezvu na léčbu.
Podání 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu pacientům s nedostatečnou úpravou krevního tlaku při
monoterapii olmesartan-medoxomilem (20 mg) vedlo k dalšímu snížení 24hodinového
systolického/diastolického krevního tlaku měřeného ambulantně o 7/5 mmHg, resp. o 12/7 mmHg v
porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem. Další pokles průměrného
systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v porovnání s výchozí
hodnotou činilo 11/10 mmHg, resp. 16/11 mmHg.
Účinnost léčby kombinací olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid přetrvávala i při dlouhodobé
léčbě (jeden rok). Vysazení léčby olmesartan-medoxomilem, ať již se současnou léčbou
hydrochlorothiazidem nebo bez ní, nevyvolalo rebound fenomén hypertenze.
Fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg byly
předmětem tří klinických studií zahrnujících 1 482 pacientů s vysokým krevním tlakem.
Ve dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost léčby kombinací
olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan-
medoxomilem 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles diastolického krevního
tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles systolického/diastolického krevního tlaku v kombinační
skupině 31,9/18,9 mmHg oproti hodnotám 26,5/15,8 mmHg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001).
Ve dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na léčbu
nereagovali, převedeni z monoterapie olmesartan-medoxomilem 40 mg na kombinaci olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg a podobně z léčby kombinací olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg na kombinaci olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg, což vedlo k dalšímu významnému poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku; tím se potvrdilo, že zvýšení dávky je klinicky významná
cesta, jak zlepšit úpravu krevního tlaku.
V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla hodnocena
účinnost doplnění léčby o hydrochlorothiazid u pacientů, u nichž se dostatečně neupravil krevní tlak
po osmitýdenní léčbě olmesartan-medoxomilem 40 mg. Tito pacienti buď dále užívali olmesartan-
medoxomil 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů doplněna o hydrochlorothiazid
12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována k léčbě kombinací olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg.
Přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg, resp. 25 mg, vedlo k dalšímu poklesu systolického/diastolického
krevního tlaku o 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001), resp. 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) v porovnání s léčbou
samotným olmesartan-medoxomilem 40 mg.
Při porovnání pacientů, kteří užívali kombinaci olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid
20 mg/12,5 mg, s pacienty, kteří užívali 40 mg/12,5 mg, byl zjištěn statisticky významný rozdíl v
poklesu systolického krevního tlaku o 2,6 mmHg ve prospěch vyšší dávkové kombinace (p = 0,0255);
zatímco u diastolického krevního tlaku činil rozdíl v poklesu 0,9 mmHg. Při ambulantním
monitorování krevního tlaku (ABPM) potvrdily údaje průměrných změn u 24hodinového, denního a
nočního diastolického a systolického krevního tlaku výsledky běžných měření krevního tlaku.
V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost léčby kombinací
olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg a kombinací olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba olmesartan-
medoxomilem 40 mg nevedla k dostatečné úpravě krevního tlaku.
Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/diastolický krevní tlak v porovnání s výchozím
stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mmHg ve skupině s kombinací olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mmHg ve skupině s kombinací olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním


měření krevního tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-
účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil.
Ovšem průměrné hodnoty 24hodinového, denního a nočního systolického i diastolického krevního
tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a statisticky významné rozdíly ve
prospěch kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg v porovnání
s kombinací olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg.
Antihypertenzní účinek kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid byl podobný bez
ohledu na věk, pohlaví a stav diabetu.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V
jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.