Zederno Užívání po expiraci, upozornění a varování

Myopatie/rhabdomyolýza
V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie
a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statin současně
s ezetimibem. Rhabdomyolýza byla nicméně velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a
velmi vzácně při přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny s vyšším rizikem
rhabdomyolýzy.
Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech mít vliv
na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, která může progredovat do
rhabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav vyznačující se výrazně zvýšenými hladinami
kreatinfosfokinázy (CPK) (>10násobek ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, což může vést
k selhání ledvin. Během nebo po léčbě statiny, včetně atorvastatinu, byla hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována proximální
svalovou slabostí a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny,
pozitivitou protilátek proti HMG CoA reduktáze a zlepšením po podání imunosupresiv.

Před léčbou
U pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze je nutno předepisovat ezetimib/atorvastatin opatrně.
Hladinu CPK je nutno před zahájením léčby změřit v následujících situacích:
• porucha funkce ledvin,
• hypothyreóza,
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,
• svalová toxicita při užití statinu nebo fibrátu v anamnéze,
• jaterní onemocnění a/nebo značná konzumace alkoholu v anamnéze,
• starší pacient (věk >70 let), je nutno zvážit nezbytnost takového měření a to na základě
přítomnosti dalších faktorů predisponujících k rhabdomyolýze,
• situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5)
a zvláštní populace, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V takových situacích je nutno riziko uvážit ve vztahu k případnému přínosu, přičemž se doporučuje
klinické sledování.

Pokud jsou při výchozím vyšetření hladiny CPK významně zvýšeny (>5násobek ULN), léčba se nemá
zahajovat.

Měření kreatinfosfokinázy
Koncentrace kreatinfosfokinázy (CPK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při
jakékoli jiné věrohodné příčině zvýšení CPK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou
koncentrace CPK významně zvýšené při výchozím vyšetření (>5násobek ULN), je nutno k potvrzení
výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Monitorování během léčby
• Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou slabost,
zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové známky
a příznaky přetrvávají po vysazení ezetimibu/atorvastatinu.
• Pokud se takové příznaky objeví během léčby ezetimibem/atorvastatinem, je nutno u pacienta
změřit hladiny CPK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou významně zvýšeny (>5násobek ULN),
musí se léčba ukončit.

• Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní dyskomfort, i když jsou hladiny
CPK zvýšeny ≤5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby.
• Pokud příznaky vymizí a hladiny CPK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení
ezetimibu/atorvastatinu nebo nasazení jiného přípravku obsahujícího statin v nejnižší dávce a za
pečlivého sledování.
• Ezetimib/atorvastatin se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin
CPK (>10násobek ULN), nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza, nebo je na ni
podezření.

Současná léčba s jinými přípravky
Kvůli atorvastatinové složce přípravku Zederno je riziko rhabdomyolýzy zvýšeno, pokud se
atorvastatin podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické
koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, letermovir a některé inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko myopatie může rovněž být
zvýšeno při současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik na
hepatitidu C (HCV) (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru),
erythromycinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit
jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s ezetimibem/atorvastatinem
nezbytné, je nutno pečlivě zvážit přínosy a rizika současného podávání. Pokud pacienti dostávají
léčivé přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální
dávka ezetimibu/atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 je navíc nutno zvážit nižší
zahajovací dávku ezetimibu/atorvastatinu a u těchto pacientů se doporučuje příslušné klinické
sledování (viz bod 4.5).

Ezetimib/atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou
pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání
ezetimibu/atorvastatinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatin a ezetimib/atorvastatin) současně
s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Při předepisování inhibitorů
HMG-CoA reduktázy s daptomycinem je třeba opatrnosti, protože obě dvě tyto látky mohou způsobit
myopatii a/nebo rhabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání ezetimibu/atorvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy
souběžné léčby převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích
s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. s atorvastatinem a ezetimibem/atorvastatinem) a pro další
pokyny týkající se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu (viz bod 4.5).

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a statinem byla
pozorována konsekutivní zvýšení transamináz (≥3násobek horního limitu normálu [ULN]) (viz bod
4.8).

Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně.

Testy jaterních funkcí je nutno provést u pacientů, u kterých se vyvinou jakékoli známky nebo
příznaky poukazující na poškození jater. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je
nutno sledovat, dokud abnormalita (abnormality) nevymizí. Pokud zvýšení transamináz o více než
3násobek ULN přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení ezetimibu/atorvastatinu.

Ezetimib/atorvastatin se musí používat opatrně u pacientů, kteří požívají značná množství alkoholu
a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Jaterní nedostatečnost
Kvůli neznámému účinku zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
jaterní nedostatečností nedoporučuje podávání ezetimibu/atorvastatinu (viz bod 5.2).

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena. Proto se současné podávání
ezetimibu/atorvastatinu a fibrátů nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cyklosporin
Při zahajování léčby ezetimibem/atorvastatinem u pacientů léčených cyklosporinem je nutno
postupovat opatrně. U pacientů ezetimibem/atorvastatinem a cyklosporinem je nutno sledovat
koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se ezetimib/atorvastatin přidává k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo
fluindionu, je nutno příslušným způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalised Ratio, INR) (viz bod 4.5).

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří
nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byla
v porovnání s placebem zjištěna vyšší incidence hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří
zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg. Zvýšené riziko bylo zejména patrné u pacientů, kteří při
vstupu do studie měli předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt.
U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr
rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko hemoragické cévní
mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě zvážit (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se
u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči.
Toto riziko je však převáženo redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení
léčby statiny. Ohrožení pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšené
triglyceridy, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními
doporučeními.

Pomocné látky
Zederno 10 mg/10 mg potahovaná tableta
Přípravek Zederno obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Zederno 10 mg/20 mg potahovaná tableta
Přípravek Zederno obsahuje laktózu

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Zederno 10 mg/40 mg potahovaná tableta
Přípravek Zederno obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Zederno obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.