Yselty Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Gonadotropin uvolňující hormony, ATC kód: H01CC04.

Mechanismus účinku

Linzagolix je selektivní antagonista receptoru pro non-peptidový gonadotropin uvolňující hormon
moduluje hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osu.

Farmakodynamické účinky

Účinky na hormony hypofýzy a ovariální hormony
Podání linzagolixu vede k supresi luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu závislé na
dávce, což vede ke snížení koncentrací estradiolu a progesteronu v krvi.
Ve studiích fáze 3 bylo u linzagolixu v dávce 200 mg pozorováno úplné potlačení sérového estradiolu
100 mg, 100 mg při současném podávání ABT 52 týdnů, se středními sérovými hladinami estradiolu v rozmezí 20 až 60 pg/ml. Hladiny progesteronu
byly udržovány ≤ 3,1 ng/ml u 83 % žen, kterým byl podáván linzagolix 200 mg po dobu 24 týdnů,
u 68 % žen, kterým byl podáván linzagolix 100 mg po dobu 52 týdnů, a u přibližně 90 % žen, kterým
byl podáván linzagolix 100 mg s ABT, nebo 200 mg s ABT po dobu 52 týdnů.

Elektrofyziologie srdce
Jedna randomizovaná, placebem a pozitivně kontrolovaná, otevřená, zkřížená, důkladná studie QTc
s jednorázovou dávkou hodnotila účinek linzagolixu na QTc interval. Čtyřicet osm zdravých žen
dostalo dávku linzagolixu 200 mg s vhodným washoutem. Byl zjištěn nevýznamný účinek dávek 200 mg a 700 mg linzagolixu na
prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci s maximální pozorovanou střední
hodnotou 3 hodiny po podání dávky 8,34 ms základě velikosti prodloužení QTc intervalu, následného modelování účinku koncentrace a
subintervalu QT předpokládaná koncentrace v ustáleném stavu ve studii QT byla odhadnuta u zdravých subjektů a
nezohledňuje zvýšení expozice volnému linzagolixu v důsledku existujících poruch
Změny lipidových parametrů
Hladiny lipidů nalačno měsíce od zahájení léčby linzagolixem až do 3 měsíců po léčbě. Ke zvýšení LDL cholesterolu, HDL
cholesterolu a triacylglycerolů došlo napříč všemi rameny s linzagolixem v případě LDL cholesterolu a méně než 20 % v případě triacylglycerolůu režimů s linzagolixem samotným. Tato zvýšení byla patrná od 12. týdne a lipidové parametry se
obecně stabilizovaly po 52 týdnech léčby. Po ukončení léčby linzagolixem vykazovaly hladiny lipidů
známky návratu k výchozím hodnotám do 12 týdnů po ukončení léčby, ale zůstaly stále mírně zvýšené
oproti výchozím hodnotám
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Yselty byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem
kontrolovaných studiích fáze 3, PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2, zahrnujících 511, respektive 501 žen.
Studie PRIMROSE 1 byla provedena v USA a studie PRIMROSE 2 byla provedena především
v Evropě, přičemž přibližně 10 % subjektů pocházelo z USA. Studie měly v podstatě shodné
uspořádání s 52 týdny léčby a 24 týdny následného sledování po ukončení léčby. Pro dobu delší než
52 týdnů nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti během léčby.

Způsobilé pacientky měly silné menstruační krvácení [MBL]/cyklusbez myomu > 12 cm. MBL byla měřena alkalickou hematinovou metodou.

Průměrný věk žen byl 42 let jiných ras. Nejčastěji hlášenými příznaky kromě HMB byly bolest břicha frekvence močení všechny ženy 6.

Subjekty byly randomizovány do jedné z pěti možností léčby: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg,
Yselty 100 mg souběžně s ABT ABT“užívající placebo nebo Yselty 200 mg byly převedeny na Yselty 200 mg s ABT po 24 týdnech
s výjimkou studie PRIMROSE 1, ve které 50 % subjektů užívajících placebo pokračovalo v léčbě
placebem až do 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla odpověď definovaná jako MBL ≤ 80 ml a ≥ 50%
snížení oproti výchozí hodnotě za posledních 28 dnů před 24. týdnem. Léčba přípravkem Yselty
s nebo bez ABT vedla ve 24. týdnu k vyššímu podílu žen se sníženým MBL v porovnání s placebem.
Podíl pacientek reagujících na léčbu byl 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % a 75,5 % u Yselty 100 mg, 100 mg
s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % a 93,9 % ve studii
PRIMROSE 2 87,9 % u Yselty 100 mg, 100 mg s ABT a 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 53,2 %, 91,3 % a
91,6 % ve studii PRIMROSE 2.

Tabulka 3: Pacientky reagující na léčbu Studie PRIMROSE 1 PRIMROSE Léčba Placebo
Yselty 
Placebo
Yselty 
100 m
g
100g +
ABT
 m
g
200g +
ABT
 m
g
100g +
ABT
 m
g
200g +
ABT
n          
3URFHQWR
SDFLHQWHN
UHDJXMtFtFK
QD


56,66,666,75,271,79,875,83,529,39,356,66,777,85,077,85,393,97,7Pacientkami reagujícími na léčbu byly ženy s MBL ≤ 80 ml a ≥ 50% snížením oproti výchozí hodnotě.
Clopper-Pearson 95% CI. p-hodnoty ≤ 0,003 pro poměr šancí k placebu z Cochran-Mantel-Haenszelova testu s rasou jako
stratifikačním faktorem.
ABT: 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu

Průměrné procentuální snížení MBL v průběhu času je znázorněno na obrázku 1. Léčba přípravkem
Yselty 100 mg dosáhla maximálního účinku v podobě asi 60% snížení MBL do 4 týdnů. Léčba
přípravkem Yselty 100 mg v kombinaci s ABT nebo Yselty 200 mg v kombinaci s ABT nebo bez
ABT dosáhla maximálního účinku v podobě asi 80 až 95% snížení MBL do 8 týdnů. Toto snížení
přetrvávalo až 52 týdnů.

Obrázek 1: Průměrná procentuální změna ztráty krve při menstruaci během každé menstruační
periody až do 52. týdne


V obou pivotních studiích fáze 3 bylo pozorováno zlepšení sekundárních cílových parametrů po týdnech ve skupinách užívajících přípravek Yselty v porovnání s placebem zvýšeného podílu žen, které dosáhly amenorey, sníženého skóre bolesti, vyšších hladin hemoglobinu
u anemických pacientek se zdravím. Tato zlepšení byla ve srovnání s přípravkem Yselty 100 mg výraznější u přípravku Yselty
200 mg
Zlepšení sekundárních cílových parametrů po 24 týdnech bylo obecně zachováno po 52 týdnech ve
skupinách léčených přípravkem Yselty 100 mg s ABT i bez ABT a Yselty 200 mg s ABT. Objemy
dělohy a myomů byly po 24 týdnech výrazně a soustavně redukovány pouze ve skupině léčené
přípravkem Yselty 200 mg bez ABT. Ve studiích PRIMROSE 1 a 2 se objemy dělohy snížily o 31 % a
43 % a objemy myomů se snížily o 43 % a 49 %. Při přidání ABT po 6 měsících léčby přípravkem
Yselty 200 mg bez ABT se průměrné objemy dělohy a myomů zvýšily směrem k výchozím objemům.


PRIMROSE 1 PRIMROSE Týdny Týdny
Placebo Yselty 100 mg
Yselty 200 mg
Yselty 100 mg + ABT
Yselty 200 mg + ABT
Průměrná
% hodnoty
 
Tabulka 4: Sekundární cílové parametry po 24 týdnech
Studie PRIMROSE 1 PRIMROSE Léčba Placebo
YseltyYselty 
100 m
g
100g +
ABT
 mg
200g +
ABT
100 mg
100g +
ABT
 m
g
200g +
ABT
N          
3URFHQWRs amenoreou CI




























3U
$P
UQiKODGLQ
KHPRJORELQX
Y porovnání
s výchozí hodnotou
阀

1,421,522,532,500,431,491,452,462,47Odhadovaná
průměrná změna
skóre bolesti oproti
výchozí hodnotě
-0,37-2,-3,4,47; -
3,23-3,-0,0,27-1,-1,-2,-2,Odhadovaný
průměrný poměr
objemu dělohy
k výchozí hodnotě
1,1,150,0,941,1,200,0,770,1,031,1,170,0,960,0,990,0,640,0,91Odhadovaný
průměrný poměr
objemu myomu
k výchozí hodnotě
0,1,190,0,940,1,240,0,700,1,091,1,290,1,060,1,170,0,630,0,99Odhadovaná
průměrná změna
skóre HRQL od
výchozího stavu
21,626,32,237,31,0;
43,535,41,134,40,110,16,620,27,222,29,530,36,530,37,1Amenorea byla definována tak, že pomocí metody alkalického hematinu nebyla zjištěna žádná menstruační krev
U žen s výchozí anemií Bolest byla hodnocena pomocí číselné hodnotící stupnice od 0 do 10 Skóre kvality života související se zdravím kvality života zdravím. Výchozí skóre bylo přibližně 40.
ABT: 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu; směrodatná odchylka SD; interval spolehlivosti CI

Kostní minerální denzita
BMD byla hodnocena pomocí DXA snímku na začátku léčby léčby prokázanou osteoporózou nebo s jiným metabolickým onemocněním kostí byly ze studií PRIMROSE a PRIMROSE 2 vyloučeny.

Průměrné procentuální snížení BMD pozorované ve 24. a 52. týdnu bylo závislé na dávce a čase a bylo
zmírněno současnou ABT
Po 24 týdnech byla změna BMD nejvýraznější u žen, u kterých došlo k úplné supresi estradiolu
přípravkem Yselty 200 mg Tyto změny byly méně výrazné u žen, které podstoupily jiné režimy léčby: -1,99 % u Yselty
100 mg, -0,96 % u Yselty 100 mg s ABT a -1,13 % u Yselty 200 mg s ABT.

Po 52 týdnech průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě naznačily sníženou míru úbytku
BMD: -2,36 % u Yselty 100 mg, -0,93 % u Yselty 100 mg s ABT a -1,61 % u Yselty 200 mg s ABT.
Míra úbytku BMD způsobeného léčbou u této populace považovaná za klinicky významnou není
dostatečně stanovena a bude záležet na konkrétní ženě, obecně však platí, že je třeba pečlivě zkoumat a
monitorovat úbytky BMD o přibližně 3 % a více. Při posuzování úbytku BMD konkrétní ženy a poměru
přínosů a rizik pokračování v léčbě je důležité zohlednit výchozí hodnotu BMD, věk a celkový rizikový
profil osteoporózy dané ženy.

Po 24 týdnech od ukončení léčby došlo u většiny pacientek k úplnému nebo částečnému obnovení BMD
bederní páteře: 53 %, 52 % a 64 % v případě podávání přípravku Yselty 100 mg, Yselty 100 mg s ABT
a Yselty 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 59 %, 80 % a 67 % v případě podávání přípravku
Yselty 100 mg, Yselty 100 mg s ABT a Yselty 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 2.

Rozsah a rychlost úbytku BMD při léčbě žen po dobu delší než 12 měsíců není v současné době známa.

Tabulka 5: Průměrná procentuální změna BMD bederní páteře od výchozí hodnoty 24 a 52 týdnech léčby ve studii PRIMROSE 1 a Placebo+ ABT 
Yselty
Yselty 200+ ABT 
24 týdnů léčby 
Počet subjektů 130 121 122 138 Průměrné
procento CfB 0,46 -1,99 -0,96 -3,70 -1,95% CI 0,06; 0,85Počet subjektůprocento CfB** Placebo bylo použito až 12 měsíců ve studii PRIMROSE 1.


Účinky na endometrium
V rámci hodnocení bezpečnosti v obou studiích fáze 3 byly u podskupiny pacientek ve výchozím
stavu ve 24. a 52. týdnu provedeny biopsie endometria. Výsledky nevyvolávají žádné obavy ohledně
bezpečnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Yselty u všech podskupin pediatrické populace při léčbě leiomyomu dělohy o použití u pediatrické populace viz bod 4.2