Votrient Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pazopanibu pacientům se solidními tumory bylo
maximální plazmatické koncentrace 3,5 hodiny denním podávání dochází k 1,23 až 4násobnému zvýšení AUC0-T.

Při dávkách nad 800 mg pazopanibu nebylo pozorováno žádné odpovídající zvýšení AUC ani Cmax.

Pokud je pazopanib podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšená. Podání pazopanibu
s tučným nebo nízkotučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto se
pazopanib má podávat alespoň 2 hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem
Po podání rozdrcené 400mg tablety pazopanibu došlo ke zvýšení AUC2násobek a ke zkrácení tmax přibližně o 2 hodiny v porovnání s těmito hodnotami po podání celé
tablety. Tyto výsledky naznačují, že biologická dostupnost a rychlost perorální absorpce pazopanibu
jsou po podání rozdrcené tablety vyšší než po podání celé tablety
Distribuce

Vazba pazopanibu na proteiny lidské plazmy in vivo byla vyšší než 99 % bez ohledu na koncentraci
v rozmezí 10 - 100 g/ml. Studie in vitro naznačují, že pazopanib je substrátem P-gp a BCRP.

Biotransformace

Výsledky ze studií in vitro prokazují, že metabolismus pazopanibu je zprostředkován primárně
CYP3A4 s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Čtyři hlavní metabolity pazopanibu zodpovídají
pouze za 6 % expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových
buněk umbilikální žíly stimulovanou VEGF s podobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10- až
20násobně méně účinné. Proto je aktivita pazopanibu závislá hlavně na expozici původního
pazopanibu.

Eliminace

Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminován pomalu se středním poločasem
30,9 hodiny. Eliminace probíhá převážně stolicí, renální cestou je eliminováno méně než 4 % podané
dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Výsledky naznačují, že méně než 4 % dávky perorálně podaného pazopanibu je vyloučeno močí ve
formě pazopanibu a jeho metabolitů. Výsledky z farmakokinetického modelování populací subjektů s výchozími hodnotami CLCR v rozmezí od 30,8 ml/min do 150 ml/minnepravděpodobné, aby porucha funkce ledvin měla klinicky významný vliv na farmakokinetiku
pazopanibu. U pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku upravovat. Pacientům
s clearance kreatininu pod 30 ml/min je třeba věnovat zvláštní pozornost, protože s podáváním
pazopanibu této skupině pacientů nejsou žádné zkušenosti
Porucha funkce jater
Lehká
Mediány Cmax a AUCv parametrech jaterních funkcí hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALTpodání dávky 800 mg jednou denně jsou srovnatelné s mediány u pacientů s normální funkcí jater tabulka 7pazopanibu 800 mg jednou denně
Středně těžká
Maximální tolerovaná dávka pazopanibu jater ALTpodání 200 mg pazopanibu jednou denně pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byly na
úrovni přibližně 44 %, resp. 39 % odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům
s normální funkcí jater Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti by dávkování pazopanibu u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater mělo být sníženo na 200 mg jednou denně
Těžká
Mediány hodnot Cmax a AUCdenně pacientům s těžkou poruchou funkce jater byly na úrovni přibližně 18 %, resp. 15 %
odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům s normální funkcí jater. Z důvodu
snížené expozice a omezené rezervy jater se podávání pazopanibu nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater bez ohledu na hladinu ALT
Tabulka 7 Mediány farmakokinetických parametrů pazopanibu v ustáleném stavu naměřené
u subjektů s poruchou funkce jater

Skupina Testovaná
dávka
Cmax Doporučená dávka
Normální
funkce jater
800 mg OD 52,888,800 mg OD
Lehká porucha
funkce jater
800 mg OD 33,774,800 mg OD
Středně těžká
porucha funkce
jater
200 mg OD 22,256,200 mg OD
Těžká porucha
funkce jater
200 mg OD 9,130,Nedoporučuje se
OD – jednou denně

Pediatrická populace
Po podání pazopanibu v dávce 225 mg/m2 farmakokinetické parametry dospělých pacientů léčených 800 mg pazopanibu. Výsledky neukázaly žádný výrazný rozdíl v
clearance pazopanibu, normalizované podle plochy povrchu těla, mezi dětmi a dospělými.