Votrient Interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na pazopanib

Studie in vitro naznačují, že oxidativní metabolismus pazopanibu v lidských jaterních mikrozomech je
zprostředkován primárně CYP3A4, s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Proto mohou
metabolismus pazopanibu ovlivňovat inhibitory i induktory CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je substrátem CYP3A4, P-gp a BCRP.

Současné podávání pazopanibu ketokonazolu AUC27,5 až 58,1 μg/mlpazopanibu a po podání 400 mg pazopanibu plus 400 mg ketokonazolu průměrná AUCsnížení dávky pazopanibu na 400 mg jednou denně u většiny pacientů k systémové expozici
srovnatelné s expozicí pozorovanou po podání 800 mg samotného pazopanibu jednou denně.
U některých pacientů však může být systémová expozice vyšší, než jaká je pozorována po podání
800 mg samotného pazopanibu.

Při společném podání pazopanibu s dalšími silnými inhibitory ze skupiny CYP3A4 klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin,
vorikonazolCYP3A4 a může rovněž zvyšovat plazmatické koncentrace pazopanibu.

Podání 1500 mg lapatinibu s 800 mg pazopanibu vedlo k přibližně 50% až 60% zvýšení průměrné AUCv porovnání s podáním 800 mg pazopanibu samotného. Na zvýšení expozice pazopanibu se
pravděpodobně podílela inhibice P-gp a/nebo BCRP lapatinibem.

Společné podání pazopanibu s inhibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapatinib, povede ke
zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu. Společné podání se silnými inhibitory P-gp nebo
BCRP může rovněž ovlivnit expozici a distribuci pazopanibu, včetně distribuce do centrálního
nervového systému
Pazopanib nemá být podáván současně se silným inhibitorem CYP3A4 silným inhibitorem CYP3A4 není dostupná alternativa akceptovatelná z lékařského hlediska, má být
po dobu současného podávání dávka pazopanibu snížena na 400 mg denně. V takovém případě mají
být pečlivě sledovány nežádoucí reakce, a pokud jsou pozorovány nežádoucí účinky, které mohou
souviset s léčivou látkou, může být zváženo další snížení dávky.

Je třeba se vyvarovat kombinace se silnými inhibitory P-gp nebo BCRP, nebo se doporučuje zvolit
alternativní souběžně podávané léčivé přípravky, které mají nulový nebo minimální potenciál
inhibovat P-gp nebo BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace pazopanibu.
Společné podávání pazopanibu se silnými induktory P-gp nebo BCRP může ovlivňovat expozici a
distribuci pazopanibu, včetně distribuce do CNS. Je proto doporučeno zvolit alternativní souběžnou
medikaci s nulovým nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy.

Účinky pazopanibu na jiné léčivé přípravky

Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje enzymy
CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná indukce CYP3A4 u člověka byla prokázána
v testu in vitro s PXR. Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jednou denně
prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na
farmakokinetiku kofeinu omeprazolu AUC a Cmax midazolamu dextromethorfanu k dextrorfanu v moči po perorálním podání dextromethorfanu CYP2D6CYP3A4 a CYP2C8paklitaxelu o 31 %.

Na základě hodnot IC50 in vitro a plazmatické Cmax in vivo lze usoudit, že metabolity pazopanibu
GSK1268992 a GSK1268997 se mohou podílet na čistém inhibičním účinku pazopanibu vůči BCRP.
Kromě toho nemůže být vyloučena inhibice BCRP a P-gp pazopanibem v gastrointestinálním traktu.
Pokud je pazopanib podáván společně s dalšími perorálními substráty BCRP a P-gp, je třeba
postupovat s opatrností.

In vitro pazopanib inhibuje lidské organické aniontové transportní polypeptidy vyloučit, že pazopanib bude ovlivňovat farmakokinetiku substrátů OATP1B1 „Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu“ níže
Pazopanib je in vitro inhibitorem enzymu uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 Účinný metabolit irinotekanu, SN-38, je substrátem enzymů OATP1B1 a UGT1A1. Podávání 400 mg
pazopanibu jednou denně zároveň s 250 mg/m2 cetuximabu a 150 mg/m2 irinotekanu vedlo k přibližně
20% zvýšení systémové expozice SN-38. Pazopanib může mít větší vliv na dispozici SN-38 u osob
s polymorfismem UGT1A1*28 než u osob s divokou pazopanibu a substrátů UGT1A1 je třeba postupovat s opatrností.

Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje výskyt zvýšené hladiny ALT. Výsledky
metaanalýz souhrnných údajů z klinických studií s pazopanibem ukazují, že zvýšení ALT > 3 x ULN
bylo hlášeno u 126/895 kteří užívali zároveň simvastatin ke zvýšení hladiny ALT, je zapotřebí postupovat podle pokynů týkajících se dávkování pazopanibu a
léčbu simvastatinem ukončit probíhat s opatrností, protože v současné době není k dispozici dostatek údajů, které by umožnily
vyhodnotit jejich vliv na hladiny ALT. Nelze vyloučit, že pazopanib ovlivňuje farmakokinetiku jiných
statinů
Účinky jídla na pazopanib

Podávání pazopanibu s tučným nebo méně tučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC
a Cmax. Proto by pazopanib měl být podáván alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

Léčivé přípravky zvyšující žaludeční pH

Současné podávání pazopanibu s esomeprazolem snižuje biologickou dostupnost pazopanibu přibližně
o 40 % žaludeční pH. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné podávání pazopanibu s inhibitory
protonové pumpy jednou denně večer společně s dávkou PPI. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné
podávání pazopanibu s antagonistou H2-receptoru, má být pazopanib užit nalačno nejméně 2 hodiny
před užitím nebo nejméně 10 hodin po užití dávky antagonisty H2-receptoru. Pazopanib má být podán
nejméně 1 hodinu před podáním nebo 2 hodiny po podání krátkodobě působících antacid. Doporučení
týkající se současného podávání PPI a antagonistů H2-receptoru vycházejí z fyziologického posouzení.