Vorikonazol accordpharma Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vorikonazol Accordpharma u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování
nemůže být učiněno.

Klinické údaje ke zjištění bezpečnosti u intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u
pediatrické populace jsou omezené.

Způsob podání
Přípravek Vorikonazol Accordpharma je třeba před podáním v intravenózní infuzi rekonstituovat a
naředit (viz bod 6.6). Není určeno k podání jako injekční bolus.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace
uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc intervalu a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes
(viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice lurasidonu
s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku Vorikonazol Accordpharma pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly
vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí přesáhnout 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů používajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly k jejich rozvoji přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:


- vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,
- kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,
- sinusová bradykardie,
- existující symptomatická arytmie,
- souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně
klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy
jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně
hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u
pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie
obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Vorikonazol Accordpharma musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT)
na začátku léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma a alespoň jednou týdně během prvního měsíce
léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik
pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty
funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Vorikonazol Accordpharma přerušit, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno
lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl přípravek Vorikonazol Accordpharma uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako
jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti,
včetně dětí, během léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma vyhýbali expozici přímému
slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti
slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma
a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání
přípravku Vorikonazol Accordpharma pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit
premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné
podávání přípravku Vorikonazol Accordpharma ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol Accordpharma vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s kortikosteroidy nebo bez nich byla hlášena insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do
souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může
inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku
kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální
insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol současně s
kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod
4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u
nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazol Accordpharma (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Vorikonazol Accordpharma.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol
Accordpharma.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Vorikonazol
Accordpharma. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické
léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin
(viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Vorikonazol Accordpharma je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské,
s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit
sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.


Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U pediatrické populace byly pozorovány
zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat
jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u
dermatologa.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii,
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu,
časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování
respiračních funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se má zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání vorikonazolu a flukonazolu perorálně vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné lahvičce, tj. v podstatě „bez
obsahu sodíku“.