Vinorelbine medac Pro děti, pediatrická populace

sp. zn. sukls191808/2022, sukls191822/2022, suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Vinorelbine medac 20 mg měkké tobolky
Vinorelbine medac 30 mg měkké tobolky
Vinorelbine medac 80 mg měkké tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbin-ditartarát odpovídající 20 mg vinorelbinu.
Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbin-ditartarát odpovídající 30 mg vinorelbinu.
Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbin-ditartarát odpovídající 80 mg vinorelbinu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna měkká tobolka, která obsahuje 20 mg vinorelbinu, obsahuje 10,54 mg sorbitolu.
Jedna měkká tobolka, která obsahuje 30 mg vinorelbinu, obsahuje 15,96 mg sorbitolu.
Jedna měkká tobolka, která obsahuje 80 mg vinorelbinu, obsahuje 29,35 mg sorbitolu.

Jedna měkká tobolka, která obsahuje 20 mg vinorelbinu, obsahuje 5 mg ethanolu.
Jedna měkká tobolka, která obsahuje 30 mg vinorelbinu, obsahuje 7,5 mg ethanolu.
Jedna měkká tobolka, která obsahuje 80 mg vinorelbinu, obsahuje 20 mg ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Měkké tobolky
20 mg měkká tobolka: oválná měkká tobolka světle hnědé barvy o rozměrech 9,0 mm x 7,0 mm s
černým nápisem „20“ vytištěným na povrchu
30 mg měkká tobolka: podlouhlá měkká tobolka růžové barvy o rozměrech 15,0 mm x 6,0 mm s
černým nápisem „30“ vytištěným na povrchu
80 mg měkká tobolka: podlouhlá měkká tobolka světle žluté barvy o rozměrech 20,0 mm x 8,0 mm s
černým nápisem „80“ vytištěným na povrchu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
Nemalobuněčný karcinom plic
Pokročilý karcinom prsu

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí pacienti
- Při monoterapii
je doporučené dávkovací schéma:
První tři podání
60 mg/m² plochy povrchu těla, podávejte jedenkrát týdně.




Následující podávání
Po třetím podání se doporučuje dávku přípravku Vinorelbine medac zvýšit na 80 mg/m² jednou týdně,
s výjimkou pacientů, u nichž počet neutrofilů během prvních tří podání v dávce 60 mg/m² poklesl
jednou pod 500/mm³ nebo vícekrát do rozmezí 500 až 1 000/mm³.

Počet
neutrofilů
během prvních
tří podání
dávky
60 mg/m²
týdně

Neutrofily
> 1 Neutrofily
 500 až
< 1 000
(1 případ)
Neutrofily
 500 až
< 1 000
(2 případy)
Neutrofily
< Doporučená
dávka od
čtvrtého
podání
80 80 60
Úprava dávky
Pokud je při plánovaném podání 80 mg/m² počet neutrofilů nižší než 500/mm³ nebo více než jednou
v rozmezí 500 až 1 000/mm³, je třeba podání odložit až do návratu k normě a během 3 následujících
podání dávku snížit z 80 na 60 mg/m² týdně.

Počet
neutrofilů po
čtvrtém
podání dávky
80 mg/m²
týdně

Neutrofily
> 1 Neutrofily
 500 až
< 1 000
(1 případ)
Neutrofily
 500 až
< 1 000
(2 případy)
Neutrofily
< Doporučená
dávka od
dalšího podání
80
Pokud počet neutrofilů neklesl pod 500/mm³ nebo více než jednou do rozmezí 500 až 1 000/mm³
během 3 podání dávky 60 mg/m² je možné dávku znovu zvýšit z 60 na 80 mg/m² týdně podle pravidel
definovaných dříve pro první tři podání.

- U kombinované léčby se dávka a schéma přizpůsobí léčebnému protokolu

Na základě klinických studií bylo prokázáno, že perorálně podaná dávka 80 mg/m² odpovídá
intravenózní dávce 30 mg/m² a 60 mg/m² odpovídá 25 mg/m².
Na základě toho byla vytvořena kombinovaná léčba střídající intravenózní a perorální podání, což
zvyšuje pohodlí pacienta.

U kombinované léčby se dávka a schéma přizpůsobí léčebnému protokolu.

Ani u pacientů s BSA  2 m² nemá celková dávka nikdy překročit 120 mg týdně při dávce 60 mg/m² a
160 mg týdně při dávce 80 mg/m².


Podávání
Přípravek Vinorelbine medac musí být podáván pouze perorálně.
Tobolky přípravku Vinorelbine medac se polykají celé bez žvýkání či vysávání obsahu a zapijí se
vodou, protože tekutina uvnitř je dráždivá a při kontaktu s kůží, očima nebo sliznicí může působit
škodlivě. Doporučuje se užívat tobolky během jídla.

Podávání u starší populace
Klinické zkušenosti nezaznamenaly žádné podstatné rozdíly u starších pacientů, pokud jde o výskyt
odezvy, ačkoliv u některých těchto pacientů nelze vyloučit vyšší citlivost. Věk nemění farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu (viz bod 5.2).

Podávání u dětí
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena, podání se tedy nedoporučuje (viz bod 5.1).

Podávání u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (upper limit of normal,
ULN), ALT nebo AST mezi 1,5 a 2,5 x ULN) lze vinorelbin podávat ve standardní dávce 60 mg/m²
týdně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN bez ohledu na
hladinu ALT nebo AST) je třeba přípravek Vinorelbine medac podávat v dávce 50 mg/m² týdně. Podání
vinorelbinu pacientům s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje kvůli nedostatku údajů ke
stanovení farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Podávání u pacientů s poruchou funkce ledvin
S ohledem na minimální vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro snížení
dávky přípravku Vinorelbine medac u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Při podávání vinorelbinu je třeba dodržovat zvláštní pokyny (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

- Známá hypersenzitivita na vinorelbin, ostatní vinka alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.- Nemoci podstatně ovlivňující vstřebávání přípravku
- Předchozí významná chirurgická resekce žaludku nebo tenkého střeva
- Počet neutrofilů < 1 500/mm³ nebo těžká infekce – současná nebo nedávná (během 2 týdnů)
- Počet trombocytů < 100 000/mm³
- Kojení (viz bod 4.6)
- Pacienti vyžadující dlouhodobou terapii kyslíkem
- V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění
Přípravek Vinorelbine medac má předepisovat lékař se zkušenostmi s používáním chemoterapie a se
zařízením pro monitorování cytotoxických léčiv.

Jestliže pacient neúmyslně tobolku rozžvýká nebo vysaje její obsah, tekutina působí dráždivě.
Je třeba přistoupit k vyplachování úst vodou nebo v ideálním případě fyziologickým roztokem.
Jestliže je tobolka rozříznutá či poškozená, její tekutý obsah působí dráždivě, a proto může při
kontaktu s kůží, sliznicí anebo s očima způsobit jejich poškození. Poškozené tobolky se nesmí polykat
a musí být vráceny do lékárny nebo lékaři ke správné likvidaci. Jestliže dojde k jakémukoli kontaktu
s obsahem, okamžitě toto místo důkladně omyjte vodou nebo v ideálním případě fyziologickým
roztokem.


V případě, že během několika hodin po podání přípravku dojde ke zvracení, nikdy dávku neopakujte.
Frekvenci zvracení lze zmírnit podpůrnou léčbou, jako je podání antagonistů 5HT3 (např. ondansetron
nebo granisetron) (viz bod 4.5).
Přípravek Vinorelbine medac je spojen s vyšším výskytem nauzey/zvracení než v případě intravenózní
lékové formy. Doporučuje se primární profylaxe antiemetiky.

Vzhledem k obsahu sorbitolu nemají tobolky užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí fruktózy.
Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu (alkoholu), méně než 100 mg v dávce.

Během léčby je nutné provádět pečlivý hematologický monitoring (stanovení hladiny hemoglobinu a
počtu leukocytů, neutrofilů a trombocytů v den každého nového podání).

Dávkování má být stanoveno podle hematologického stavu pacienta.
- Je-li počet neutrofilů nižší než 1 500/mm³ a/nebo počet trombocytů nižší než 100 000/mm³, má
být léčba odložena až do návratu k normě.
- Zvýšení dávky z 60 na 80 mg/m² týdně po třetím podání viz bod 4.2.
- Podání dávky 80 mg/m², je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm³ nebo více než jednou
v rozmezí 500 až 1 000/mm³, má být nejen odloženo až do návratu k normě, ale dávka má být
navíc snížena na 60 mg/m² týdně. Dávku je možné znovu zvýšit z 60 na 80 mg/m² týdně (viz
bod 4.2).

Během klinických hodnocení, kdy byla léčba zahájena dávkou 80 mg/m², se u několika pacientů,
včetně pacientů se špatným výkonnostním stavem, objevily nadměrné neutropenické komplikace.
Proto se doporučuje zahájit léčbu dávkou 60 mg/m² a zvýšit ji na 80 mg/m², je-li dávka dobře snášena
(viz bod 4.2).

Objeví-li se u pacientů známky nebo příznaky naznačující infekci, musí být okamžitě vyšetřeni.

Zvláštní opatření pro použití

Zvláštní opatrnosti je třeba dbát při předepisování pacientům
- s anamnézou ischemické choroby srdeční (viz bod 4.8),
- se špatným výkonnostním stavem.

Vinorelbin se nemá podávat souběžně s radioterapií, jestliže léčebné pole zahrnuje i játra.

Tento přípravek je specificky kontraindikován s vakcínou proti žluté zimnici a jeho současné použití
s jinými živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje. Při kombinaci přípravku Vinorelbine medac a
silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.5) a
nedoporučuje se jeho kombinace s fenytoinem (jako u všech cytotoxických látek) a s itrakonazolem
(jako u všech vinka alkaloidů).
Tobolky přípravku Vinorelbine medac byly studovány u pacientů s poruchou funkce jater
v následujících dávkách:
- 60 mg/m² u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT nebo AST
od 1,5 do 2,5 x ULN);
- 50 mg/m² u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN, bez
ohledu na hladinu ALT a AST).
Při sledovaných dávkováních nedošlo u těchto pacientů ke změně bezpečnosti a farmakokinetických
vlastností vinorelbinu. Tobolky přípravku Vinorelbine medac nebyly studovány u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, takže se u nich nedoporučují (viz body 4.1 a 5.2).

S ohledem na nízkou úroveň vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro
snížení dávky přípravku Vinorelbine medac u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.1 a 5.2).


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce společné pro všechna cytotoxické látky:
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy v případě nádorových onemocnění je časté použití
antikoagulační léčby. Jestliže je rozhodnuto léčit pacienta současně perorálními antikoagulancii, je
nutné, vzhledem k vysoké intraindividuální variabilitě koagulace v průběhu onemocnění a k možnosti
interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií, zvýšit frekvenci
monitorování INR (international normalised ratio).

Souběžné používání je kontraindikováno:
Vakcína proti žluté zimnici: riziko vzniku fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění.

Souběžné používání se nedoporučuje:
Živé atenuované vakcíny (vakcína proti žluté zimnici, viz „Souběžné používání je kontraindikováno“):
riziko vzniku generalizovaného vakcinačního onemocnění, potenciálně fatálního. Riziko je vyšší u
pacientů, jejichž imunita je již oslabena základním onemocněním. Doporučuje se použít inaktivovanou
vakcínu, je-li k dispozici (poliomyelitida).

Fenytoin: riziko exacerbace konvulzí v důsledku snížení vstřebávání fenytoinu trávicím traktem
působením cytotoxického léčiva nebo ztráty účinnosti cytotoxického léčiva v důsledku zvýšeného
jaterního metabolismu fenytoinu.

- Souběžné užívání, které je nutné zvážit:
Cyklosporin, takrolimus: nadměrné potlačení imunity s následným rizikem lymfoproliferace.

Specifické interakce pro vinka alkaloidy:

Souběžné používání se nedoporučuje:
Itrakonazol: vyšší neurotoxicita vinka alkaloidů kvůli snížení jejich jaterního metabolismu.

Souběžné užívání, které je nutné zvážit:
Mitomycin C: riziko bronchospasmu a dyspnoe je zvýšené. Ve vzácných případech byla pozorována
intersticiální pneumonitida.

- Vzhledem k tomu, že vinka alkaloidy jsou známé jako substráty pro P-glykoprotein, a vzhledem
k absenci specifické studie je třeba dbát opatrnosti při kombinaci přípravku Vinorelbine medac
se silnými modulátory tohoto membránového transportéru.

Interakce specifické pro vinorelbin

Kombinace přípravku Vinorelbine medac s jinými léky se známým toxickým účinkem na kostní dřeň
pravděpodobně povede k exacerbaci myelosupresivních nežádoucích účinků.

Neexistuje žádná vzájemná farmakokinetická interakce při kombinaci vinorelbinu a cisplatiny
v průběhu několika léčebných cyklů. Nicméně výskyt granulocytopenie související s podáním
vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou byl vyšší než v případě podání samotného vinorelbinu.

Při kombinaci přípravku Vinorelbine medac s několika jinými chemoterapeutiky (paklitaxel,
docetaxel, kapecitabin a perorální cyklofosfamid) nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Jelikož se na metabolismu vinorelbinu podílí především CYP 3A4, mohla by kombinace se silnými
inhibitory tohoto izoenzymu (např. ketokonazol, itrakonazol) zvýšit koncentraci vinorelbinu v krvi a
kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu (např. rifampicin, fenytoin) by mohla jeho
koncentraci v krvi snížit.


Antiemetika, jako například antagonisté 5HT3 (např. ondansetron, granisetron), nemění
farmakokinetické vlastnosti měkkých tobolek přípravku Vinorelbine medac (viz bod 4.4).

Současné podávání intravenózního vinorelbinu a lapatinibu v jednom klinickém hodnocení fáze I
naznačilo zvýšenou incidenci neutropenie stupně 3/4. V této studii byla v třítýdenním schématu při
kombinaci s lapatinibem v dávce 1 000 mg podávaným každý den doporučená dávka intravenózní
formy vinorelbinu 1. den a 8. den 22,5 mg/m². Tento typ kombinace má být podáván s opatrností.

Strava nemění farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání vinorelbinu těhotným ženám není k dispozici dostatek údajů. Studie na zvířatech
prokázaly embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a
farmakologického účinku léčivého přípravku existuje potenciální riziko embryonálních a fetálních
abnormalit.
Vinorelbin se proto nesmí podávat v těhotenství, ledaže by individuální očekávaný přínos jasně
převažoval nad potenciálními riziky. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, je nutno pacientku
informovat o rizicích pro nenarozené dítě a je nutno ji pečlivě sledovat. Má se zvážit možnost
genetického poradenství.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou
antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda se vinorelbin vylučuje do lidského mateřského mléka.
Vylučování vinorelbinu do mléka nebylo ve studiích na zvířatech studováno.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto musí být kojení před zahájením léčby přípravkem
Vinorelbine medac přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita
Mužům léčeným přípravkem Vinorelbine medac se doporučuje, aby se během léčby a minimálně
měsíce po ukončení léčby vyvarovali početí dítěte (viz bod 4.3). Před zahájením léčby má být
mužům doporučena konzervace spermatu s ohledem na možnost ireverzibilní infertility v důsledku
léčby vinorelbinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě svého
farmakodynamického profilu vinorelbin schopnost řídit a obsluhovat stroje neovlivňuje. Přesto je
u pacientů léčených vinorelbinem nutná opatrnost s ohledem na některé nežádoucí účinky tohoto léku
(viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Celková hlášená četnost nežádoucích účinků byla stanovena na základě klinických hodnocení
u 316 pacientů (132 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a 184 pacientů s karcinomem prsu),
kteří dostávali doporučené dávky přípravku Vinorelbine medac (první tři podání po 60 mg/m² týdně,
následované dávkou 80 mg/m² týdně).
Pozorované nežádoucí účinky jsou uvedeny níže a řazeny dle orgánového systému a četnosti.
Další nežádoucí účinky ze zkušeností po uvedení přípravku na trh byly doplněny podle klasifikace
MedDRA a jejich četnost byla stanovena jako „není známo“.

Účinky byly popsány za použití společných kritérií toxicity NCI (národní institut pro rakovinu) jako:

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné < 1/10 Není známo z dostupných údajů nelze určit.


Nežádoucí účinky hlášené po podání měkkých tobolek přípravku Vinorelbine medac:

Zkušenosti před uvedením přípravku na trh:

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku byly útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií a
trombocytopenií, gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a zácpou.
Velmi často byla také hlášena únava a horečka.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:
Měkké tobolky přípravku Vinorelbine medac se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s
jinými chemoterapeutiky nebo látkami pro cílenou léčbu, jako je cisplatina nebo kapecitabin.
Nejčastěji zasažené třídy orgánových systémů jsou na základě zkušeností po uvedení na trh: „Poruchy
krve a lymfatického systému“, „Gastrointestinální poruchy“ a „Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace“. Tyto informace odpovídají zkušenostem před uvedením přípravku na trh.

Infekce a infestace
Velmi časté: Bakteriální, virové nebo mykotické infekce bez neutropenie v různých
místech G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %.
Časté: Bakteriální, virové a mykotické infekce vyplývající z útlumu kostní dřeně
a/nebo poškození imunitního systému (infekce při neutropenii) jsou obvykle
za použití vhodné léčby reverzibilní.
Infekce při neutropenii G3-4: 3,5 %.
Není známo: Sepse při neutropenii.
Komplikovaná septikemie, někdy fatální.
Těžká sepse, někdy se selháním dalších orgánů.
Septikémie.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Útlum kostní dřeně vedoucí zejména k neutropenii G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %;
G 4: 25,9 % je reverzibilní a je limitujícím faktorem toxicity dávky.
Leukopenie G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %.
Anémie G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %.
Trombocytopenie G1-2: 10,8 %.
Časté: G4 Neutropenie související s horečkou vyšší než 38 °C, včetně febrilní
neutropenie: 2,8 %.
Není známo: Trombocytopenie G3-4.
Pancytopenie.

Endokrinní poruchy
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie G1-2: 34,5 %; G3-4: 4,1 %.

Není známo: Těžká hyponatremie.

Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie G1-2: 2,8 %.

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Neurosenzorické poruchy G1-2: 11,1 % byly obecně omezeny na ztrátu
šlachových reflexů a zřídka byly závažné.
Časté: Neuromotorické poruchy G1-4: 9,2 % ; G3-4: 1,3 %.
Bolest hlavy: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %.
Závrať: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %.
Poruchy chuti: G1-2: 3,8 %.
Méně časté: Ataxie 3. stupně: 0,3 %.

Poruchy oka
Časté: Postižení zraku G1-2: 1,3 %.

Srdeční poruchy
Méně časté: Selhání srdce a srdeční dysrytmie.
Není známo: Infarkt myokardu u pacientů s anamnézou srdečních obtíží nebo výskytem
kardiologických rizikových faktorů.
Cévní poruchy
Časté: Arteriální hypertenze G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %.
Arteriální hypotenze G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %.
Kašel: G1-2: 2,8 %.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea: G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %.
Zvracení G1-4: 54,7 %; G 3-4: 6,3 %; podpůrná léčba (například perorální
setrony) může výskyt nauzey a zvracení snížit.
Průjem G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %.
Stomatitida G1-4:10,4 %; G3-4: 0,9 %.
Bolest břicha: G1-4: 14,2 %.
Zácpa G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 % Předepsání laxativ může být vhodné u
pacientů s anamnézou zácpy nebo u pacientů, kteří podstupovali souběžnou
léčbu morfinem nebo morfinomimetiky.
Žaludeční poruchy: G1-4: 11,7 %.
Časté: Ezofagitida G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %.
Dysfagie: G1-2: 2,3 %.
Méně časté: Paralytický ileus G3-4: 0,9 % [výjimečně může být fatální], v léčbě lze
pokračovat po obnovení běžné peristaltiky.
Není známo: Gastrointestinální krvácení.

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Jaterní poruchy: G1-2: 1,3 %.
Není známo: Přechodné zvýšení výsledků jaterních funkčních testů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Může se objevit obvykle mírná alopecie G1-2: 29,4 %.
Časté: Kožní reakce G1-2: 5,7 %.


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Artralgie včetně bolesti čelisti.
Myalgie G 1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %.

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Dysurie G1-2: 1,6 %.
Jiné urogenitální poruchy G1-2: 1,9 %.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava/malátnost G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %.
Horečka G 1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %.
Časté: Bolest, včetně bolesti v místě nádoru G 1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %.
Zimnice: G1-2: 3,8 %.

Vyšetření
Velmi časté: Snížení tělesné hmotnosti G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %.
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti G1-2: 1,3 %.

U intravenózní formy vinorelbinu byly hlášeny tyto další nežádoucí účinky: systémové alergické reakce,
závažné parestézie, slabost dolních končetin, poruchy srdečního rytmu, zrudnutí, periferní chlad, kolaps,
angina pectoris, bronchospasmus, intersticiální pneumopatie, pankreatitida, syndrom palmoplantární
erytrodysestezie. Syndrom akutní dechové tísně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Předávkování měkkými tobolkami přípravku Vinorelbine medac může mít za následek hypoplazii
kostní dřeně, někdy spojenou s infekcí, horečkou, paralytickým ileem a jaterními poruchami.

Postup léčby
Pokud to lékař považuje za nezbytné, mají být zavedena obecná podpůrná opatření společně s aplikací
krevní transfuze, růstových faktorů a léčbou širokospektrálními antibiotiky. Doporučuje se podrobně
sledovat jaterní funkce.

Antidotum
Při předávkování přípravkem Vinorelbine medac není známo žádné antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: vinka alkaloidy a analoga
ATC kód: L01CA

Mechanismus účinku
Přípravek Vinorelbine medac je cytostatikum ze skupiny vinka alkaloidů, ale na rozdíl od všech
ostatních vinka alkaloidů byla u vinorelbinu modifikována struktura jeho katarantinové frakce. Ta
působí na molekulární úrovni na dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním aparátu buňky.
Inhibuje polymerizaci tubulinu a přednostně se váže na mitotické mikrotubuly, přičemž na axonální
mikrotubuly působí až při dosažení vysoké koncentrace. Navození spiralizace tubulinu je nižší než
u vinkristinu.
Vinorelbin blokuje mitózu ve fázi G2-M a způsobuje buněčnou smrt v interfázi nebo při následující
mitóze.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vinorelbine medac u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Klinické údaje ze dvou jednoramenných studií fáze II s využitím intravenózního vinorelbinu u 33 a
46 pediatrických pacientů s rekurentními solidními nádory, včetně rabdomyosarkomu, jiného sarkomu
měkkých tkání, Ewingova sarkomu, liposarkomu, synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, karcinomu
centrálního nervového systému, osteosarkomu, neuroblastomu při dávkách 30 až 33,75 mg/m² v den a den 8 každé 3 týdny nebo jednou týdně po dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neukazují na žádnou
významnou klinickou aktivitu. Profil toxicity byl podobný profilu u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.

Absorpce

Po perorálním podání je vinorelbin rychle absorbován. Po podání dávky 80 mg/m² je Tmax dosaženo za
1,5 až 3 hodiny při maximální koncentraci v krvi (Cmax) přibližně 130 ng/ml.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 40 % a současný příjem potravy neovlivňuje expozici
vinorelbinu.

Perorálně podaný vinorelbin v dávce 60 a 80 mg/m² vede k expozici v krvi, která je srovnatelná s
intravenózním podáním vinorelbinu v dávce 25 a 30 mg/m², v daném pořadí.

Expozice vinorelbinu v krvi se zvyšuje úměrně s dávkou až do 100 mg/m².
Interindividuální variabilita expozice je při intravenózním i perorálním podání podobná.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je velký, v průměru 21,2 l.kg-1 (rozsah: 7,5–39,7 l.kg-1), což
ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních.

Vazba na plazmatické proteiny je nízká (13,5 %). Vinorelbin se silně váže na krvinky, zvláště pak na
trombocyty (78 %).
V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgických biopsiích
plic, které ukázaly koncentraci až 300krát vyšší než v séru. Vinorelbin nebyl zjištěn v centrálním
nervovém systému.

Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu jsou tvořeny izoformou CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou
4-O-diacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně tvořen karboxylesterázami. 4-O-deacetylvinorelbin je
jediným aktivním metabolitem a hlavním metabolitem pozorovaným v krvi.

Konjugáty sulfátu ani glukuronidu nebyly zjištěny.


Eliminace
Střední poločas eliminace vinorelbinu je přibližně 40 hodin. Krevní clearance je vysoká. Blíží se
průtoku krve v játrech a činí 0,72 l/hod/kg (rozsah: 0,32–1,26 l/hod/kg).

Eliminace ledvinami je nízká (< 5 % podané dávky) a zahrnuje většinou mateřskou sloučeninu.
Hlavním způsobem eliminace je vylučování žlučí, a to v případě jak nezměněného vinorelbinu, který
je hlavní získanou sloučeninou, tak i jeho metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin a jater:
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly zkoumány. Vzhledem k
nízké úrovni eliminace ledvinami však v případě poruchy funkce ledvin není snížení dávky
vinorelbinu indikováno.

Farmakokinetické vlastnosti perorálně podaného vinorelbinu se nezměnily po podání dávky 60 mg/m²
pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT nebo AST od 1,5 do
2,5 x ULN) ani 50 mg/m² pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin od 1,5 do
x ULN, bez ohledu na hladinu ALT a AST). Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou
k dispozici žádné údaje, proto je vinorelbin u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Studie perorálního podávání vinorelbinu u starších pacientů ( 70 let) s nemalobuněčným karcinomem
plic ukázala, že farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož je ale
organismus starších pacientů křehčí, má se při zvyšování dávky měkkých tobolek přípravku
Vinorelbine medac u této skupiny postupovat opatrně (viz bod 4.2).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Mezi expozicí v krvi a úbytkem leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních leukocytů) byla
prokázána úzká souvislost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vinorelbin způsobil poškození chromozomů, ale při Amesově testu nebyl mutagenní.

Předpokládá se, že vinorelbin může u člověka vyvolat mutagenní účinky (indukce aneuploidie a
polyploidie).

V reprodukčních studiích na zvířatech byl vinorelbin teratogenní a působil letálně na embrya i fetus.

U psů, kteří dostávali vinorelbin v maximální tolerované dávce, nebyly zjištěny žádné
hemodynamické účinky. Byly zjištěny pouze slabší, nevýznamné poruchy repolarizace jako u jiných
testovaných vinka alkaloidů.
U primátů, kteří dostávali opakované dávky vinorelbinu po dobu 39 týdnů, nebyl pozorován žádný
účinek na kardiovaskulární systém.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
bezvodý ethanol
čištěná voda
glycerol

makrogol
Tobolka:
želatina
glycerol
tekutý částečně dehydratovaný sorbitol
oxid titaničitý (E 171)
čištěná voda
Vinorelbine medac 20 mg a 80 mg měkké tobolky – žlutý oxid železitý (E 172)
Vinorelbine medac 30 mg měkké tobolky – červený oxid železitý (E 172)

Další složky:
Potiskový inkoust (netěkavá složka – esterifikovaný šelak, černý oxid železitý (E 172),
propylenglykol)
triacylglyceroly se středním řetězcem

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Vinorelbine medac 20 mg, 30 mg a 80 mg
24 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2–8 °C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z PVC / PVDC / hliníku.
Měkké tobolky jsou zabaleny v dětských bezpečnostních blistrech.

Velikost balení:
Vinorelbine medac 20 mg měkké tobolky: Balení s jedním blistrem s jednou měkkou tobolkou.
Balení se čtyřmi blistry, z nichž každý obsahuje jednu
měkkou tobolku
Vinorelbine medac 30 mg měkké tobolky: Balení s jedním blistrem s jednou měkkou tobolkou.
Balení se čtyřmi blistry, z nichž každý obsahuje jednu
měkkou tobolku
Vinorelbine medac 80 mg měkké tobolky: Balení s jedním blistrem s jednou měkkou tobolkou.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny pro použití/manipulaci:
Otevření blistru:
1. Rozstřihněte blistr podél černé přerušované čáry.
2. Odloupněte měkkou plastovou fólii.
3. Protlačte tobolku skrz hliníkovou fólii.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/423/20-C
44/424/20-C
44/425/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 1.