Vidaculem Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BCMechanismus účinku
Předpokládá se, že cytotoxické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících
cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický
účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové
syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky
jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA
metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů
zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za
následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk.
Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické
výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené,
randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u
dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého
rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem
blastů (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v
transformaci (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) a modifikovanou
chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-britského klasifikačního
systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21-30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému
WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší
podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby
(conventional care regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v
nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před
randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group performance status) 0-2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni.
12
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v
subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku
21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián
věku populace všech randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s
mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíců,
se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika (HR) pro léčebný efekt byl 0,58 (95% CI:
0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u
pacientů léčených CCR (p < 0,0001).


Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR
(samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční
chemoterapie spolu s BSC) v kontrolním ramenu.
Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky median celkové
doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně
monozomie 7).

V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno
zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců
oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-
hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících
příznaků. Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z
pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
13
se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v
kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U
pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review
Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená
zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12% v kombinované skupině CCR (p = 0,0001).
Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve
skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení
odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International
Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po
dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena
kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší)
bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v
kombinované skupině CCR (p < 0,0001).

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v
kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve
skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-AML-
001 (pro schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinem byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se
skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158) nebo
standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací
byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti
randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení
do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko
cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období
21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28), u
pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých
dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní
chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo 2 konsolidačními
cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na
počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se
změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako
AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s
14
mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,8 měsíce,
se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný efekt byl 0,(95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených azacitidinem oproti
34,3 % u pacientů léčených CCR.


Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách (věk [< 75 let a ≥ 75 let], pohlaví, rasa, výkonnostní stav
ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetické riziko na počátku studie [střední a nízké], geografický region,
klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií], počet leukocytů
na počátku studie [≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l], počet blastů v kostní dřeni na počátku studie [≤ 50 % a >
50 %] a MDS v anamnéze) byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu.
V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické
významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s
myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou
krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byl 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 % v kombinované
skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce
(95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR.
Přínos přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi u azacitidinu ve srovnání s
CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
15
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku
studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt
nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
rytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se
38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů, v
porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve
skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se
40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů, v
porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR
19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci
dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life
Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace
studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby azacitidinem
nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo
vyhodnotit účinek azacitidinu na výskyt odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % chlapců) byli léčeni intravenózně
azacitidinem v dáve 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a
maximálně 6 cyklů.

Zařazení do studijního ramene s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do ramene s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické mutace a klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich
dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni
28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených azacitidinem mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou
odpověď trombocytů (počet > 100 x 109/l) a 7 (43.8 %) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem
17 z 18 pacientů postoupilo HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této klinické
studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

16
Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k hodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a
mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně

podaným azacitidinem v dávce 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění, přičemž 4 pacienti dosáhli buď
molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl klinický relaps. Šest
ze 7 pacientů (90 % [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.
Viz bod 4.8 informace o bezpečnosti.