Veriflo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, kromě
anticholinergik.
ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Veriflo obsahuje dvě léčivé látky, salmeterol a flutikason-propionát, které mají rozdílné
mechanismy účinku.

Mechanismy účinku obou léčiv jsou postupně uvedeny v následujícím textu.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista β2 adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.
Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě účinných β2 agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.


Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie se Salmeterolem a Flutikasonem, suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu, u pacientů s
bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých a
dospívajících pacientech s persistentním astmatem srovnávala účinnost a bezpečnost salmeterolu a
flutikasonu suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu
(flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována
každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena **„totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka
zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo prokázáno, že více pacientů léčených salmeterolem a
flutikasonem suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu dosáhlo kontroly astmatu než pacientů léčených
samotným kortikosteroidem a této kontroly bylo dosaženo s nízkou dávkou kortikosteroidu (IKS).
Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně *„dobré kontroly“ astmatu se salmeterolem a flutikasonem
suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu, než se samotným inhalačním kotrikosteroidem. Doba trvání léčby
k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u Salmeterolu

Stránka 12 z
a Flutikasonu suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu 16 dnů ve srovnání s 37 dny u skupiny léčené
samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni
steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu
16 dní u pacientů se salmeterolem a flutikasonem suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu a 23 dní u
pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců
Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78% 50% 70% 40%
Nízké dávky IKS
(≤ 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75% 44% 60% 28%
Průměrná dávka IKS (> 500 až 1 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)

62% 29% 47% 16%
Shrnutí výsledků ze 3 léčebných úrovní 71% 41% 59% 28%
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre
příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA (krátkodobě
působící beta-2-agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech
na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více než
nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení,
bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že salmeterol/flutikasone propionát 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát
denně může být zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou
astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, klinické studii s paralelními skupinami na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance salmeterolu a
flutikasonu suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu
dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojování inhalací všech sil salmeterolu a flutikasonu suspenzí k
inhalaci v tlakovém obalu podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených
β agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %]
versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených s podáváním inhalačních
kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [%]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod
způsobených β agonisty má lékař počítat v případě, že zvažuje zdvojování dávky salmeterolu a
flutikasonu suspenzí k inhalaci v tlakovém obalu u dospělých pacientů vyžadujících přídatnou
krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

Asthma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii u
dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním
ukazateli kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících
stavů souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících s

Stránka 13 z
astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu souběžného
užívání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterol-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI), a
druhá u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí pacienti
středně těžké až těžké persistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem nebo
exacerbace astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání LABA k
IKS terapii (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde o riziko závažných
příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem, endotracheální intubace a smrt).
Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-
FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde o těžké exacerbace astmatu (definované jako
zhoršení astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo
hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli astmatu, které vyžaduje systémové
kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii
VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou
studiích (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI


AUSTRI VESTRI

Salmeterol-FP
(n = 5 834)


Samostatný FP
(n = 5 845)

Salmeterol-FP
(n = 3 107)

Samostatný FP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace
související s astmatem,
endotracheální
intubace nebo smrt)

34 (0.6%) 33 (0.6%) 27 (0.9%) 21 (0.7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
1.(0.638-1.662)a

1.(0.726-2.272)b

Smrt 0 0 0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0
a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,0,
byla prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,675,
byla prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti
FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI

Stránka 14 z

Salmeterol-FP
(n = 5 834)

Samostatný FP
(n = 5 845)

Salmeterol-FP
(n = 3 107)

Samostatný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců
s exacerbací astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0.(0.698, 0.888)
0.(0.729, 1.012)



Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je prokázána
stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou dávkou
flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla navržena ke
sledování účinků na exacerbace.

Ve více než 12týdenní randomizované klinické studii u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 428] byl
salmeterol/flutikason-propionát prášek k inhalaci (Diskus) (podán v jedné inhalaci 50/100 mikrogramů
dvakrát denně) srovnáván se salmeterol/flutikason-propionátem ve formě MDI (Metered Dose Inhaleru)
(podán ve dvou inhalacích 25/50 mikrogramů dvakrát denně). Průměrná přizpůsobená změna od
původní ranní průměrné maximální výdechové rychlosti v období od 1 do 12 týdnů byla ve skupině s
„práškem k inhalaci (Diskus)“ 37,7 l/min a ve skupině s MDI 38,6 l/min. Zlepšení byla rovněž
pozorována v obou terapeutických skupinách pří záchranném použití a ve dnech a nocích bez příznaků.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná během těhotenství

Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP a
salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo diagnostikováno
131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo u 42 diagnostikováno
MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) u žen
vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly vystaveny IKS FP a 1,2 (95% CI: 0,7 –
2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl identifikován žádný rozdíl rizika výskytu
MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti salmeterol-FP. Absolutní rizika
MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 2,9 na 100 těhotenství
vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie se 15 840 těhotenství, která byla vystavena léčbě
astmatu v rámci General Practice Research Database (2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).