Vatinid Interakce

U velkého množství léčivých přípravků je znám vliv na metabolismus repaglinidu. Proto by lékař měl
vzít v úvahu možné interakce:

Údaje in vitro ukazují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické
údaje získané u zdravých dobrovolníků podporují roli CYP2C8 jako nejdůležitějšího enzymu
účastnícího se metabolismu repaglinidu a méně důležitou roli CYP3A4. Avšak relativní přínos
CYP3A4 může být větší, je-li CYP2C8 inhibován. Proto užitím léčivých látek, které ovlivňují tyto
enzymy cytochromu P-450, a to buď cestou inhibice nebo indukce, mohou být metabolismus a tím i
clearance repaglinidu změněny. Speciální pozornosti je třeba, jestliže jsou s repaglinidem podávány
oba inhibitory CYP2C8 a CYP3A4 současně.

Na základě in vitro údajů se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní vychytávání játry (organický
aniontový transportní protein OATP1B1). Léčivé látky, které inhibují OATP1B1, mohou mít rovněž
potenciál zvyšovat koncentraci repaglinidu v plazmě, jak bylo ukázáno pro cyklosporin (viz níže).

Látky, které mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Gemfibrozil, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporin, deferasirox,
klopidogrel, jiná antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (MAOI), neselektivní beta-blokátory,
ACE inhibitory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

Současné užívání gemfibrozilu (600 mg 2x denně), inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu (jednotlivá
dávka 0,25 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků k 8,1násobnému zvýšení AUC repaglinidu a
2,4násobnému zvýšení Cmax . Biologický poločas se prodloužil z 1,3 hod na 3,7 hod, což v důsledku
může zvýšit a prodloužit účinek repaglinidu snižující hladinu glukózy v krvi. Plazmatická koncentrace
repaglinidu po 7 hodinách se účinkem gemfibrozilu zvýšila 28,6násobně. Konkomitantní léčba
repaglinidem a gemfibrozilem je kontraindikována (viz bod 4.3).

Současné podání trimetoprimu (160 mg 2x denně), nepříliš silného inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu
(jednotlivá dávka 0,25 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu (1,6 násobně), Cmax (1,4násobně) a t(1,2násobně) se statisticky nevýznamným efektem na hladinu glukózy v krvi. Tento nedostatek
farmakodynamického účinku byl pozorován u dávek repaglinidu nižších než terapeutických. Protože
bezpečnostní profil této kombinace není znám pro dávky vyšší než 0,25 mg repaglinidu a 320 mg
trimetoprimu, nemá být konkomitantní léčba používána. Pakliže je konkomitantní léčba nutná, má být
pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a má být prováděn důkladný klinický monitoring (viz bod
4.4).

Rifampicin, silný induktor CYP3A4, avšak rovněž CYP2C8, způsobuje jednak indukci jednak
inhibici metabolismu repaglinidu. 7 dní léčby samotným rifampicinem (600 mg), následováno
současným podáváním repaglinidu (jednotlivá dávka 4 mg) sedmého dne, má za následek 50ti
procentní snížení AUC (kombinovaný vliv indukce a inhibice). Je-li repaglinid podán 24 hodin po
poslední dávce rifampicinu, bylo pozorováno 80ti procentní snížení AUC repaglinidu (vliv samotné
indukce). Konkomitantní léčba rifampicinem a repaglinidem může proto vyvolat potřebu úpravy
dávky repaglinidu, která má být založena na pečlivém monitorování koncentrací glukózy v krvi jak
při iniciační léčbě rifampicinem (akutní inhibice), tak při následné léčbě (kombinace inhibice a
indukce), při vysazení léčby rifampicinem (samotná indukce) a ještě přibližně 2 týdny po vysazení
léčby rifampicinem, kdy se již induktivní účinek rifampicinu neprojevuje. Není možné vyloučit, že
ostatní induktory jako např. fenytoin, karbamazepin fenobarbital, třezalka tečkovaná mohou mít
podobný vliv.

U zdravých jedinců byl sledován efekt ketokonazolu, jako modelu silných a kompetitivních inhibitorů
CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Současné podání 200 mg ketokonazolu zvýšilo AUC a
Cmax repaglinidu 1,2násobně při profilech koncentrací glukózy v krvi změněných o méně než 8 %,
pokud byly oba přípravky podávány současně (jednotlivá dávka repaglinidu činila 4 mg). Současné
podání 100 mg intrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, ve studii u zdravých dobrovolníků vedlo k
1,4 násobnému zvýšení AUC. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován významný vliv na hladinu
krevního cukru. V interakční studii se zdravými dobrovolníky se při současném podávání repaglinidu
a 250 mg klaritromycinu (silný inhibitor mechanismu CYP3A4) lehce zvýšilo AUC repaglinidu
1,4násobně a Cmax 1,7 násobně a zvýšil se průměrný přírůstek AUC sérového inzulinu 1,5násobně a
maximální koncentrace 1,6 násobně. Přesný mechanismus interakce však není znám.

Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo současné podávání repaglinidu (jednorázová dávka
0,25 mg) a cyklosporinu (opakovaná dávka po 100 mg) AUC a Cmax repaglinidu přibližně 2,5násobně
respektive 1,8 násobně. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla prokazována s dávkami repaglinidu
vyššími než 0,25 mg, repaglinid nemá být současně s cyklosporinem podáván. Pokud je podání této
kombinace nevyhnutelné, je nutné pečlivé klinické sledování i monitoring glukózy v krvi (viz bod
4.4).

Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu, středního
inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4 (v dávce 30 mg/kg/den po dobu 4 dnů) a repaglinidu (jednorázová
dávka 0,5 mg) ke 2,3 násobnému zvýšení systémové expozice repaglinidu (AUC), (90% CI [2,03-
2,63]) oproti kontrole, k 1,6 násobnému (90% CI [1,42-1,84]) zvýšení Cmax a k malému, významnému
snížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena při dávkách vyšších
než 0,5 mg repaglinidu, je zapotřebí vyhnout se současnému podávání deferasiroxu a repaglinidu.
Pokud je kombinovaná léčba nutná, musí být prováděno pečlivé klinické monitorování i monitorování
hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky, zkoumající souběžné podávání klopidogrelu (inhibitoru
CYP2C8) v počáteční dávce 300 mg, byla 5,1násobně zvýšena systémová expozice repaglinidu
(AUC0–∞) a během pokračujícího podávání (v dávce 75 mg denně) pak byla zvýšena expozice
repaglinidu (AUC0–∞) 3,9násobně. Bylo pozorováno malé významné snížení hodnot hladiny glukózy
v krvi. Vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil souběžné léčby nebyl u těchto pacientů stanoven, je
třeba se vyvarovat souběžného podávání klopidogrelu a repaglinidu. Pokud je souběžná léčba nutná,
musí být prováděno pečlivé monitorování hladiny glukózy v krvi i přísný klinický monitoring (viz
bod 4.4).

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu spolu s repaglinidem, coby
CYP3A4 substrátů, nemění významně farmakokinetické parametry repaglinidu.

Při podávání zdravým dobrovolníkům bylo zjištěno, že repaglinid nemá klinicky významný vliv na
farmakokinetiku digoxinu, theofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Proto není třeba upravovat
dávkování těchto látek při jejich současném užívání s repaglinidem.

Látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Perorální kontraceptiva, rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol,
thyreoidální hormony a beta-sympatomimetika.

Pokud jsou výše uvedené léky podávány nebo naopak vysazeny z léčby pacienta užívajícího
repaglinid, je třeba sledovat pacienta obzvlášť pečlivě kvůli změnám hladiny krevního cukru.

Je- li repaglinid užíván spolu s jinými léky, které se vylučují převážně žlučí, je třeba vzít v úvahu
možné interakce.

Pediatrická populace
U dětí a adolescentů nebyly provedeny žádné studie interakcí.