Varivax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: virové vakcíny – plané neštovice, živý atenuovaný virus

ATC kód: J07BK
Vyhodnocení klinické účinnosti

Účinnost u jedinců mladších než 12 měsíců
Pokud byla vakcinace zahájena ve věku nižším než 12 měsíců, nebyla klinická účinnost hodnocena.

Jednodávkový režim u zdravých jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
V kombinovaných klinických hodnoceních využívajících předchozí formulace vakcíny proti planým
neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck) v dávkách od přibližně 1 000 do 17 000 PFU, byla většina subjektů,
které dostaly vakcínu proti planým neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck) a byly vystaveny viru divokého
typu, před planými neštovicemi buď zcela chráněna, nebo se u nich vyvinula mírnější forma onemocnění.



Zvláště byla třemi různými způsoby hodnocena účinnost ochrany vakcínou proti planým neštovicím (živá)
(kmen Oka/Merck) počínaje 42. dnem po vakcinaci:

1) dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou klinickou studií trvající více než 2 roky (n=956;
účinnost 95 % až 100 %; formulace obsahující 17 430 PFU);

2) vyhodnocením ochrany před onemocněním po domácí expozici za 7 až 9 let sledování (n=259;
účinnost 81 % až 88 %; formulace obsahující 1 000 až 9 000 PFU); a

3) porovnáním míry výskytu planých neštovic za 7 až 9 let u vakcinovaných v porovnání
s historickými kontrolními údaji od roku 1972 do roku 1978 (n=5 404; účinnost 83 % až 94 %;
formulace obsahující 1 000 až 9 000 PFU).

Ve skupině 9 202 jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let, kteří dostali dávku vakcíny proti planým
neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck) bylo za dobu sledování až 13 let pozorováno 1 149 případů infekce
(vyskytnuvších se více než 6 týdnů po vakcinaci). Z těchto 1 149 případů bylo 20 (1,7 %) klasifikováno
jako těžké (počet lézí  300, tělesná teplota měřená v ústech  37,8 °C). Výše uvedené údaje, v porovnání
s 36% podílem těžkých případů po infekci virem divokého typu u nevakcinovaných historických kontrol,
odpovídají 95% relativnímu poklesu podílu těžkých případů pozorovaných u vakcinovaných osob, které
po vakcinaci dostaly infekci.

Ve dvou malých kontrolovaných studiích byla hodnocena profylaxe planých neštovic vakcinací až 3 dny
po expozici. První studie prokázala, že u žádného ze 17 dětí se po domácí expozici nevyvinuly plané
neštovice v porovnání s 19 z 19 nevakcinovaných kontaktů. Ve druhé, placebem kontrolované studii
postexpoziční profylaxe se plané neštovice vyvinuly u jednoho z 10 dětí ve vakcinované skupině
v porovnání s 12 ze 13 dětí ve skupině s placebem. V nekontrolované studii v nemocničním prostředí
dostalo dávku vakcíny proti planým neštovicím 1 až 3 dny po expozici 148 pacientů, z nichž 35 bylo
imunokompromitovaných, přičemž u žádného se plané neštovice nevyvinuly.

Publikované údaje o prevenci planých neštovic 4 až 5 dní po expozici jsou omezené. Ve dvojitě zaslepené
studii bylo randomizováno 26 vnímavých sourozenců dětí s aktivními planými neštovicemi do skupiny
léčené placebem nebo vakcínou proti planým neštovicím. Ve skupině s vakcínou proti planým neštovicím
se plané neštovice vyvinuly u 4 ze 13 dětí (30,8 %), z nichž 3 děti byly vakcinovány 4. až 5. den. Nemoc
byla nicméně mírná (1, 2 a 50 lézí). Naproti tomu se u 12 ze 13 dětí (92,3 %) ve skupině s placebem
vyvinuly typické plané neštovice (60 až 600 lézí). Vakcinace 4 až 5 dní po expozici planým neštovicím
tedy může modifikovat průběh všech sekundárních případů planých neštovic.

Dvoudávkový režim u zdravých jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
Ve studii porovnávající 1 dávku (n=1 114) a 2 dávky (n=1 102) podané s odstupem 3 měsíců byla
odhadovaná účinnost proti onemocněním planými neštovicemi všech závažností za 10 let pozorování
94 % u 1 dávky a 98 % u 2 dávek (p < 0,001). Kumulativní míra planých neštovic za 10 let pozorování
byla 7,5 % po 1 dávce a 2,2 % po 2 dávkách. Většina případů planých neštovic hlášených u příjemců
dávky nebo 2 dávek byla mírná.

Dvoudávkový režim u zdravých jedinců ve věku 13 let a starších
Účinnost ochrany po dvou dávkách podaných s odstupem 4 až 8 týdnů u jedinců ve věku 13 let nebo
starších byla hodnocena na základě domácí expozice po dobu 6 až 7 let po vakcinaci. Míry klinické
účinnosti se pohybovaly od přibližně 80 % do 100 %.



Imunogenita vakcíny proti planým neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck)
Jednodávkový režim u jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
Klinické studie stanovily, že imunogenita v chladu stabilní formulace je podobná imunogenitě dřívějších
formulací, u nichž byla hodnocena účinnost.

Bylo prokázáno, že přibližným korelátem klinické ochrany je titr 5 gpELISA jednotek/ml (gpELISA je
vysoce citlivé stanovení, které není komerčně dostupné) 6 týdnů po vakcinaci. Nicméně není známo, zda
titr 0,6 gpELISA jednotek/ml koreluje s dlouhodobou ochranou.

Humorální imunitní odpověď u jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
Sérokonverze (založená na cut-off testu, která obecně odpovídá 0,6 gpELISA jednotek/ml) byla
pozorována u 98 % z 9 610 citlivých jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let, kterým byly podány dávky
v rozmezí od 1 000 do 50 000 PFU. Titry protilátek proti planým neštovicím 5 gpELISA jednotek/ml
byly indukovány u přibližně 83 % těchto jedinců.

U jedinců ve věku 12 až 23 měsíců indukovalo podání chlazené vakcíny Varivax (8 000 PFU/dávka nebo
25 000 PFU/dávka) titry protilátek proti planým neštovicím 5 gpELISA jednotek/ml 6 týdnů
po vakcinaci u 93 % vakcinovaných jedinců.

Humorální imunitní odpověď u jedinců ve věku 13 let a starších
U 934 jedinců ve věku 13 let a starších prokázalo několik klinických studií s vakcínou proti planým
neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck) v dávkách v rozmezí od přibližně 900 do 17 000 PFU míru
sérokonverze (titr protilátek proti planým neštovicím 0,6 gpELISA jednotek/ml) po 1 dávce vakcíny
v rozmezí od 73 % do 100 %. Podíl subjektů s titry protilátek 5 gpELISA jednotek/ml se pohyboval
od 22 % do 80 %.

Po 2 dávkách vakcíny (601 subjektů) v dávkách v rozmezí od přibližně 900 do 9 000 PFU se míra
sérokonverze pohybovala od 97 % do 100 % a podíl subjektů s titry protilátek 5 gpELISA jednotek/ml se
pohyboval v rozmezí od 76 % do 98 %.

Údaje o imunitních odpovědích na vakcínu Varivax u osob séronegativních na virus varicella zoster
(VZV) ve věku  65 let neexistují.

Humorální imunita podle cesty podání
Komparativní studie u 752 subjektů, kterým byla podána vakcína Varivax buď intramuskulárně, nebo
subkutánně prokázala u obou cest podání podobný profil imunogenity.

Dvoudávkový režim u zdravých jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
V multicentrické studii dostávaly zdravé děti ve věku 12 měsíců až 12 let buď 1 dávku vakcíny Varivax
nebo 2 dávky s odstupem 3 měsíců. Výsledky imunogenity jsou uvedeny v následující tabulce.



Varivax
Jednodávkový režim
(n = 1 114)
Varivax
Dvoudávkový režim
(n = 1 102)
6 týdnů po vakcinaci 6 týdnů po 1. dávce 6 týdnů po 2. dávce
Míra sérokonverze

98,9 % (882/892) 99,5 % (847/851) 99,9 % (768/769)
Procento s titrem protilátek
proti VZV ≥5 gpELISA
jednotek/ml (míra
séroprotekce)
84,9 % (757/892) 87,3 % (743/851) 99,5 % (765/769)
Geometrický průměr titrů
protilátek (gpELISA
jednotek/ml)
12,0 12,8 141,
Výsledky této studie a dalších studií, kdy se 3 až 6 let po první dávce podávala druhá dávka vakcíny,
prokázaly významné posílení odpovědi protilátek proti VZV po druhé dávce. Hladiny protilátek proti
VZV po 2 dávkách podaných s odstupem 3 až 6 let jsou srovnatelné s hladinami získanými, pokud se
dávky podávají s odstupem 3 měsíců. Míry sérokonverze byly přibližně 100 % po první dávce a 100 %
po druhé dávce. Míry séroprotekce dané vakcínou (≥5 gpELISA jednotek/ml) byly přibližně 85 %
po první dávce a 100 % po druhé dávce, přičemž geometrický průměr titrů vzrostl po druhé dávce
v průměru 10krát (ohledně bezpečnosti viz bod 4.8).

Dvoudávkový režim u zdravých jedinců ve věku 9 až 12 měsíců v době první dávky
U 1 620 zdravých subjektů ve věku 9 až 12 měsíců v době první dávky byla provedena klinická studie
s kombinovanou vakcínou proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím (Oka/Merck)
(MMRV) podávanou ve dvoudávkovém režimu, přičemž dávky byly podávány s odstupem 3 měsíců.

Bezpečnostní profil po 1. a 2. dávce byl obecně u všech věkových kohort podobný.

V uceleném analyzovaném souboru (vakcinované subjekty bez ohledu na jejich výchozí titry protilátek)
byly po 2. dávce vyvolány míry séroprotekce proti planým neštovicím 100 %, bez ohledu na věk
vakcinované osoby při první dávce.


Míra séroprotekce a geometrický průměr titrů protilátek proti planým neštovicím v uceleném
analyzovaném souboru jsou uvedeny v následující tabulce.


Vakcína MMRV
1. dávka v 9 měsících/
2. dávka ve 12 měsících
(n = 527)
Vakcína MMRV
1. dávka v 11 měsících/
2. dávka ve 14 měsících
(n = 480)
Vakcína MMRV
1. dávka ve 12 měsících/
2. dávka v 15 měsících
(n = 466)
6 týdnů po 1. dávce 6 týdnů po 2. dávce 6 týdnů po 1. dávce 6 týdnů po 2. dávce 6 týdnů po 1. dávce 6 týdnů po 2. dávce
Míra séroprotekce
proti planým
neštovicím
[95% CI]
(titr ≥5 gpELISA
jednotek/ml)
93,1 %
[90,6; 95,1]
100 %
[99,3; 100]
97,0 %
[95,1; 98,4]
100 %
[99,2; 100]
96,5 %
[94,4; 98,0]
100 %
[99,2; 100]
Geometrický průměr
titrů protilátek
[95% CI]
(gpELISA jednotek/
ml)
[12; 13]
[293; 352]
[14; 15]
[376; 450]
[14; 15]
[441; 526]

Trvání imunitní odpovědi
Jednodávkový režim u jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
V těch klinických studiích, které zahrnovaly zdravé jedince ve věku 12 měsíců až 12 let, kteří byli
dlouhodobě sledováni po vakcinaci jednou dávkou, byly detekovatelné protilátky proti planým neštovicím
(gpELISA  0,6 jednotek/ml) přítomny u 99,1 % (3 092/3 120) po 1 roce, 99,4 % (1 382/1 391)
po 2 letech, 98,7 % (1 032/1 046) po 3 letech, 99,3 % (997/1 004) po 4 letech, 99,2 % (727/733)
po 5 letech a 100 % (432/432) po 6 letech od vakcinace.

Dvoudávkový režim u jedinců ve věku 12 měsíců až 12 let
Za 9 let sledování byl geometrický průměr titrů protilátek a procento subjektů s titry protilátek proti VZV
 5 gpELISA jednotek/ml u osob, které dostaly 2 dávky, během prvního roku sledování vyšší než u osob,
které dostaly 1 dávku, a během celého období sledování byly srovnatelné. Kumulativní míra perzistence
protilátek proti VZV u obou režimů zůstala v 9. roce velmi vysoká (99,0 % u skupiny s jednou dávkou
a 98,8 % u skupiny se dvěma dávkami).

Jedinci ve věku 13 let a starší
V klinických studiích zahrnujících zdravé jedince ve věku 13 let a starší, kteří dostali 2 dávky vakcíny,
byly detekovatelné protilátky proti planým neštovicím (gpELISA 0.6 jednotek/ml) přítomny u 97,9 %
(568/580) po 1 roce, 97,1 % (34/35) po 2 letech, 100 % (144/144) po 3 letech, 97,0 % (98/101) po letech, 97,5 % (78/80) po 5 letech a 100 % (45/45) po 6 letech od vakcinace.

Zvýšení hladin protilátek bylo pozorováno u vakcinovaných osob po expozici divokému typu planých
neštovic, což mohlo připívat ke zjevné dlouhodobé perzistenci hladin protilátek po vakcinaci v těchto
studiích. Trvání imunitní odpovědi po podání vakcíny proti planým neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck)
za nepřítomnosti posílení divokým typem není známo (viz bod 4.2).

Imunitní odpověď byla prokázána podáním posilovací dávky vakcíny proti planým neštovicím (živá)
(kmen Oka/Merck) 4 až 6 let po první vakcinaci u 419 jedinců, kteří v době první injekce byli ve věku
rok až 17 let. Geometrický průměr titrů protilátek před posilovací dávkou byl
25,7 gpELISA jednotek/ml a přibližně 7 až 10 dní po posilovací dávce se zvýšil na 143,6 gpELISA
jednotek/ml.



Účinnost vakcíny proti planým neštovicím (živá) (kmen Oka/Merck)

Observační studie dlouhodobé účinnosti vakcíny Varivax
Údaje ze sledování v rámci dvou amerických observačních studií účinnosti potvrdily, že rozsáhlá
vakcinace proti planým neštovicím snižuje riziko planých neštovic o přibližně 90 %. Snížené riziko
planých neštovic bylo navíc na úrovni populace uchováno po dobu nejméně 15 let, a to jak
u vakcinovaných, tak nevakcinovaných jedinců. Tyto údaje rovněž naznačují, že vakcinace proti planým
neštovicím může u vakcinovaných jedinců snížit riziko herpes zoster.

V první studii, což byla dlouhodobá, prospektivní, kohortová studie, bylo po dobu 14 let aktivně
sledováno přibližně 7 600 dětí vakcinovaných v roce 1995 vakcínou proti planým neštovicím ve druhém
roce života s cílem odhadnout výskyt planých neštovic a herpes zoster. Ke konci studie v roce 2009 bylo
u 38 % hodnocených dětí známo, že dostaly druhou dávku vakcíny proti planým neštovicím. Stojí
za pozornost, že druhá dávka vakcíny proti planým neštovicím byla ve Spojených státech doporučena
v roce 2006. Za celou dobu sledování byla incidence planých neštovic přibližně desetinásobně nižší
u očkovaných dětí než u dětí stejného věku v předvakcinačním období (odhadovaná účinnost vakcíny
za období studie byla mezi 73 % a 90 %). Pokud jde o herpes zoster, u osob očkovaných proti planým
neštovicím bylo během období sledování méně případů herpes zoster, než se očekávalo z míry výskytu
u dětí stejného věku, které v předvakcinačním období prodělaly infekci divokým typem viru planých
neštovic (relativní riziko = 0,61; 95% interval spolehlivosti 0,43 - 0,89). Případy průlomových planých
neštovic a herpes zoster byly obvykle mírné.

Ve druhé dlouhodobé bezpečnostní studii bylo provedeno pět průřezových sledování incidence planých
neštovic, každé z náhodného vzorku přibližně 8 000 dětí a dospívajících ve věku 5 až 19 let, trvajících
15 let, od roku 1995 (před vakcinací) do roku 2009. Výsledky ukázaly postupný pokles míry výskytu
planých neštovic o celkově 90 % až 95 % (přibližně 10krát až 20krát) mezi lety 1995 a 2009 ve všech
věkových skupinách, jak u vakcinovaných, tak nevakcinovaných dětí a dospívajících. U všech věkových
skupin byl navíc pozorován pokles míry hospitalizací kvůli planým neštovicím o přibližně 90 % (přibližně
desetinásobný).