Vargatef Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost aúčinnost přípravku Vargatef udětí ve věku 0-18let nebyla stanovena.
Starší pacienti U starších pacientů nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.
Vpivotnímklinickém hodnocení1199.13 bylo 85 pacientů prokázaným adenokarcinomembod5.1Ustarších pacientů není třeba upravovat úvodní dávkuRasa atělesná hmotnost
Na základě populačních analýz farmakokinetikyVargatef obezpečnosti.
Porucha funkce ledvin
Ledvinami je vyloučeno méně než 1% jednorázové dávky nintedanibu smírnounebo středně těžkouporuchou funkce ledvin není třeba upravovat úvodní dávku. Bezpečnost,
účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyla u pacientů stěžkouporuchou funkce ledvin kreatininu < 30ml/minPorucha funkce jater
Nintedanib je vylučován převážně žlučí a stolicí expozice zvýšila upacientů s lehkou poruchou funkce jater jsou jen omezené údaje týkající se bezpečnosti od 9pacientůse středně těžkou poruchou funkce jater
nintedanibu nebyla studována upacientů stěžkou poruchou funkce jater pacientů se středně těžkoupřípravkem Vargatef se nedoporučuje Způsob podání
Tobolky přípravku Vargatef musí být užívány perorálně, pokud možno s jídlem, spolknuty celé
svodou anesmějí se žvýkat. Tobolkase nemáotevírat ani drtit 4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na nintedanib,naarašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
vbodě6.1.
4.4Zvláštní upozornění aopatření pro použití
Gastrointestinální poruchy
Průjem byl nejčastěji hlášeným gastrointestinálním nežádoucím účinkem, přičemž se objevoval v úzké
časové souvislosti s podáním docetaxelu měla většina pacientů mírný až středně závažný průjem.
Po uvedení nintedanibu na trh byly hlášeny závažné případy průjmu vedoucíhokdehydrataci
aporuchám rovnováhyelektrolytů. Průjem je třeba při prvních příznacích léčit adekvátní hydratací a
léčivými přípravky proti průjmu, napříkladloperamidem, přičemž může být nutné přerušit léčbu,
snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Vargatef Nauzeaa zvracení, většinou mírné nebo středně závažné intenzity, byly často hlášenými
gastrointestinálními nežádoucími účinky péče, může být nutné přerušit léčbu, snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Vargatef bod4.2antiemetickými vlastnostmi, např. glukokortikoidy, antihistaminika nebo antagonisty 5-HT3 receptoru,
a adekvátní hydrataci.
V případě dehydratace je třeba podávat elektrolyty a tekutiny. V případě výskytu příslušných
gastrointestinálních nežádoucích příhod je třeba sledovat plazmatické hladiny elektrolytů.Může být
nutné léčbupřerušit, snížit dávku nebo léčbu přípravkem Vargatef ukončit Neutropenie a sepse
V porovnání s monoterapií docetaxelem byla u pacientů léčených přípravkem Vargatef v kombinaci
sdocetaxelempozorována vyšší frekvence neutropenie stupně ≥3 dle CTCAE.
Byly pozorovány následné komplikace, jako je sepse či febrilní neutropeniesfatálními následkyBěhem léčby, obzvláště během kombinované léčby s docetaxelem, je třeba sledovat krevní obrazy.
Celkový krevní obraz pacientů, kterým je podávána léčba nintedanibem v kombinaci s docetaxelem, je
třeba často sledovat na začátku každého léčebného cyklu a kolem nejnižších hladin, a dle klinické
indikace po podání posledního cyklu kombinační terapie.
Funkce jate
Vzhledem ke zvýšené expozici se upacientů slehkou poruchou funkce jater zvýšit riziko nežádoucích účinků bezpečnosti u9pacientůshepatocelulárním karcinomem a středně těžkou poruchou funkce jater,
klasifikovanou jako Child PughB. Přestože se utěchto pacientů neobjevila žádná neočekávaná
bezpečnostní hlášení, data nejsou dostatečná kvytvoření doporučení kléčbě pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater. Účinnost nintedanibu nebyla upacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater studována u pacientů s těžkouporuchou funkce jaterupacientůse středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje Při léčbě nintedanibem byly pozorovány případylékem indukovanéhopoškození jater včetně
závažného poškození jater sfatálníminásledky. Zvýšení hladin jaterních enzymů gama-glutamyltransferázapřerušení podávání přípravkureverzibilní.
Před zahájením kombinační léčby přípravkem Vargatef s docetaxelem je třeba vyšetřit hladiny
transamináz, ALKP a bilirubinu. Hodnoty je třeba sledovat na základě klinické indikace nebo
periodicky v průběhu léčby, tedy na začátku každého léčebného cyklu v kombinační fázi
sdocetaxelem, a měsíčně, je-li po ukončení docetaxelu přípravek Vargatef nadále podáván jako
monoterapie.
Jsou-li naměřena relevantní zvýšení hladin jaterních enzymů, může být nutné přerušit léčbu, snížit
dávku nebo ukončit léčbu přípravkem Vargatef zvýšení hladin jaterních enzymů a podle potřeby provést příslušná opatření. V případě specifických
změn hodnot jaterních testů léčbu přípravkem Vargatef třeba přerušit. Pokud není zjištěna jiná příčina, je třeba léčbu přípravkem
Vargatef trvale ukončit Pacienti snízkou tělesnou hmotností zvýšení hladin jaterních enzymů.Expozice nintedanibuse zvyšovala lineárně svěkem pacientů, což
může také vést ke zvýšenému riziku rozvoje vyšších hladin jaterních enzymů Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty stěmito rizikovými faktory.
Funkce ledvin
Po podánínintedanibu byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin/renálního selhání, vněkterých
případech sfatálními následky Během léčby nintedanibemje třeba pacienty sledovat azvláštní pozornost přitom věnovat pacientům
vykazujícím rizikové faktory poruchy funkce ledvin/renálního selhání. Pokud dojde kporuše funkce
ledvin/renálnímu selhání, je třeba zvážit úpravu léčbyKrvácení
Inhibice VEGFR může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení. V klinické studii viz bod5.1fatálních krvácivých příhod byla spojena s nádorem. Nevyskytly se žádné rozdíly v krvácení do
dýchacích cest či fatálním krvácení anebylo nahlášeno žádné intracerebrální krvácení.
Pacienti s nedávným plicnímkrvácením lokalizovanými nádory s radiologicky potvrzenou lokální invazí do velkých krevních cév nebo
radiologicky prokázanými kavitujícími nebo nekrotickými nádory, byli z klinických studií vyřazeni.
Proto se nedoporučuje tyto pacienty léčit přípravkem Vargatef.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nezávažné azávažné příhody krvácení, znichž některé vedly
kúmrtí. Tyto příhodykrvácení se objevily jak u pacientů, kteříužívali tak u těch, kteříneužívali
antikoagulancia nebo jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat krvácení studií jsou uvedenytéžvbodě„Terapeutická antikoagulace“nížeklinické rozvahytřeba zvážitsnížení dávky, přerušení léčby nebo její ukončeníkrvácení vdobě po uvedení přípravku na trh zahrnují zejména orgány gastrointestinálního,
respiračního acentrálního nervového systému, přičemž nejčastěji postižen bývá respirační systém.
Terapeutická antikoagulace
K dispozici nejsou žádné údaje zklinických studií pro pacienty s dědičnou predispozicí ke krvácení
ani pacienty, kterým byly před zahájením léčby přípravkem Vargatef přípravku na trh viz bod„Krvácení‟ výšechronické nízkodávkové terapii nízkomolekulárními hepariny nebo kyselinou acetylsalicylovou nebyla
zjištěna zvýšená frekvence krvácení. Pacienti, u nichž došlo krozvoji tromboembolických příhod
během léčby a u kterých bylo nutné použít antikoagulační léčbu, mohli pokračovat v léčbě přípravkem
Vargatef a neprokázala se u nich zvýšená frekvence krvácivých příhod. U pacientů, kteří souběžně
užívají antikoagulační léčbu, například warfarin nebo fenprokumon, je třeba pravidelně sledovat
případný výskyt změn protrombinového času, mezinárodního normalizovaného poměru epizod klinického krvácení.
Mozkové metastázy
Stabilní mozkové metastázy
U pacientů s adekvátně předléčenýmimozkovými metastázami, které byly stabilní po dobu ≥4 týdnů
před zahájením léčby přípravkem Vargatef, nebyla zjištěna zvýšená frekvence cerebrálního krvácení.
U těchto pacientů je však třeba pečlivě sledovat případný výskyt příznaků cerebrálního krvácení.
Aktivní mozkové metastázy
Pacienti s aktivními mozkovými metastázami byli vyřazeni z klinických studií a není doporučeno je
léčit přípravkem Vargatef.
Venózní tromboembolie
U pacientů léčených přípravkem Vargatef existuje zvýšené riziko venózní tromboembolie, včetně
plicní embolie ahluboké žilní trombózy. U pacientů je třeba pečlivě sledovat případný výskyt
tromboembolických příhod. Opatrnost je nutná zejména upacientů sdalšími rizikovými faktorypro
vzniktromboembolických příhod. Léčbu přípravkem Vargatef je třeba ukončit u pacientů s život
ohrožujícími venózními tromboembolickými reakcemi.
Arteriální tromboembolické příhody
Vklinickém hodnocenífáze3 1199.13 tromboembolických příhod vobou léčebných ramenech srovnatelná. Pacienti s nedávnou anamnézou
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli z tohoto klinického hodnocenívyřazeni.
Upacientů s idiopatickou plicní fibrózou pozorována zvýšená frekvence arteriálních tromboembolických příhod. Opatrnosti je zapotřebí při
léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, včetně pacientů se známou koronární nemocí.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení
léčby.
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Vargatef toto riziko pečlivě zvážit.
Gastrointestinální perforaceaischemická kolitida
Vklinickém hodnocení byla frekvence gastrointestinálních perforací v léčebných ramenech
srovnatelná. Na základě mechanismu účinku však pacienti léčení přípravkem Vargatefmohou mít
zvýšené riziko gastrointestinálních perforací. Po uvedení přípravku na trh byly unintedanibu hlášeny
případy gastrointestinálních perforací aischemické kolitidy, některé znich sfatálními následky.
Obzvláštní péče je zapotřebí při léčbě pacientů po předchozí operaci břicha nebo s nedávnou
anamnézou perforace dutých orgánů. Léčbu přípravkem Vargatef je proto možné zahájit nejméně
4týdny po velkém operačním výkonu. Upacientů, u kterých dojde ke gastrointestinální perforaci, je
třeba léčbu přípravkem Vargatef trvale ukončit. Pokud se upacienta rozvine ischemická kolitida, má
být podávání přípravku Vargatef ukončeno. Ve výjimečných případech lze přípravek Vargatef začít
znovu podávat po úplném odeznění ischemické kolitidy apo pečlivém zvážení pacientova stavu
adalších rizikových faktorů.
Proteinurievnefrotickémrozmezí
Vobdobí po uvedení přípravku na trhbylo hlášeno velmi málo případů proteinurie vnefrotickém
rozmezí. Histologický nález vjednotlivých případech odpovídal glomerulární mikroangiopatii
spřítomnostírenálních trombů či bez nich. Po vysazení přípravku Vargatef bylo pozorováno vymizení
příznaků.Upacientů, ukterých dojde krozvojipříznakůnefrotického syndromu, je třebazvážit
přerušení léčby.
Komplikace při hojení ran
Na základě mechanismu účinku může nintedanib narušit hojení ran. Ve studii LUME-Lung1 nebyla
zjištěna zvýšená frekvence narušeného hojení ran. Nebylaprovedenažádná klinická hodnocení, která
by zkoumalaspecificky účinek nintedanibu na hojení ran. Léčbu přípravkem Vargatef je proto možné
zahájit nebo -v případě perioperativního přerušení -obnovit pouze na základě klinického zvážení
adekvátního hojení.
Vliv na QT interval
Vprogramu klinického hodnocení nebylo unintedanibu zjištěno žádné prodloužení QT intervalu bod5.1Vzhledem ktomu, že uněkolika jiných inhibitorů tyrosinkinázy je znám účinek na QT interval, při
podávání nintedanibu pacientům, ukterých může dojít kprodloužení QTc intervalu, je třeba
opatrnosti.
Alergická reakce
Je známo, že potraviny obsahující sóju způsobují u osob salergií na sóju alergické reakce, včetně
závažné anafylaxe. U pacientů se známou alergií na bílkoviny obsažené varašídech existuje zvýšené
riziko závažných reakcí na přípravky obsahující sóju.
Zvláštní populace
Vklinickém hodnocení1199.13 docetaxelem, jejichž tělesná hmotnost byla nižší než 50kg, vyšší frekvence závažných nežádoucích
účinkůnež upacientů shmotností ≥50kg; počet pacientů, jejichž tělesná hmotnost byla nižší než
50kg,však byl nízký. Doporučuje se proto pečlivě sledovat pacienty shmotností <50kg.