Vargatef Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Nintedanibdosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2-4 hodiny po perorálním podání
měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti 100mgdávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69% dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolismem při prvním průchodu játry.
Expozice nintedanibu se zvyšovala úměrně dávce vrozpětí dávek 50-450mgjednou denně a
150-300mgdvakrát denně. Rovnovážného stavuplazmatických koncentrací bylo dosaženo nejdéle do
týdne od podání dávky.
Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20% v porovnání s podáním nalačno
Ve studii invitronemělo míchání tobolek nintedanibu smalým množstvím jablečné přesnídávkynebo
čokoládového pudinku po dobu až 15minut žádný vliv na farmaceutickou kvalitu. Při delším kontaktu
tobolek směkkým jídlem bylo pozorováno, že dochází kjejich nabobtnání adeformaci, neboť
želatinovátobolka absorbuje vodu.Proto se neočekává, že by užívání tobolek směkkým jídlem
změnilo klinický účinek při okamžitém užití.
Distribuce
Nintedanibmá nejméně dvoufázovou kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn vysoký distribuční
objem Vazba nintedanibu na bílkoviny lidské krevní plazmy in vitrobyla vysoká, vázaná frakce činila
97,8%. Za hlavní vazebnou bílkovinu je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován
především do plazmy, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,Biotransformace
Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě
volné kyselé frakce BIBF 1202. BIBF 1202 je následně glukuronidována UGT enzymy, především
UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 a UGT 1A10 na BIBF 1202 glukuronid.
CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem
byl CYP 3A4. V lidské studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace hlavní metabolit CYP dráhy v plazmě zjistit. In vitropředstavoval metabolismus závislý na CYP
přibližně 5% v porovnání s25% esterického štěpení.
Přestožeje BIBF 1202 aktivní na cílových receptorech původní látky, v předklinických experimentech
in vivonebyla jeho účinnost prokázána.
Eliminace
Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká Vpodobě nezměněné léčivé látkybylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05% perorálně
podané dávky clearance byla 20ml/min podání [14C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí Renální vylučování přispívalo k celkové clearance jen v malé míře Celkové množství zjištěné látky podání dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10 a 15 hod. Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku nintedanibulze považovat za lineární vzhledem k času jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávkykakumulaci 1,04krát u Cmaxa 1,38krát u AUC. Minimální koncentrace nintedanibu zůstaly stabilní po
dobu více než jednoho roku.
Další informace o lékových interakcích
Metabolismus
Vzhledem k tomu, že nintedanib, BIBF 1202 ani glukuronid BIBF 1202 v předklinických studiích
neinhibovaly ani neindukovaly CYP enzymy a nintedanib nebyl v relevantní míře metabolizován CYP
enzymy, nepředpokládá se, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP,
CYP inhibitory a CYP induktory.
Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Informace o interakčním potenciálu nintedanibu s tímto transportérem
jsou uvedeny v bodě4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není in vitrosubstrátem ani inhibitorem
OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, ani MRP-2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP.
In vitrobyl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT-1, BCRP aP-gp, což je považováno za
klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT-Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V exploratorních analýzách farmakokinetiky nežádoucích příhod byla vyšší expozice nintedanibu
spojena se zvýšenýmihladinami jaterních enzymů, avšak ne s gastrointestinálními nežádoucími
příhodami.
Analýzy vztahu mezi PK a účinností nebyly pro klinické cíle studie provedeny. Logistická regrese
odhalila statisticky významnou souvislost mezi expozicí nintedanibu a odpovědí na DCE-MRI.
Populační analýza farmakokinetiky u zvláštních populací
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné u zdravých dobrovolníků, onkologických
pacientů a pacientů z cílové populace. Expozice nintedanibu nebyla ovlivněna pohlavím dle tělesné hmotnostizákladě clearance kreatininupožíváním alkoholu ani genotypem P-gp.
Populační analýzy PK naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku,
tělesné hmotnosti arase zjištěným v klinické studii LUME-Lung 1 nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné.
Doporučuje se však pečlivě sledovat pacientys několika těmito rizikovými faktory Věk
Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUCτ,ssse u45letého pacienta snížila o 16% věku 62 let. Věkové rozpětí pacientů v analýzebylo 29 až 85 let; přibližně 5% populace bylo starších
75 let.
Tělesná hmotnost
Byl zjištěn inverznívztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUCτ,ss se zvětšila o 25%
u50kg pacienta pacientems mediánem hmotnosti 71,5kg.
Rasa
Oproti bělochům byla průměrná populační expozice nintedanibu u pacientů z Číny, Tchaj-wanu a
Indie o 33-50% vyšší a u pacientů zJaponska o16% vyšší, zatímco upacientů z Koreje o 16-22%
nižší nejsou tyto účinky považovány za klinicky významné. Údaje od osob černé rasy byly velmi omezené,
ale ve stejném rozpětí,jako u bělochů.
Porucha funkce jate
Vdedikovaném klinickémhodnocenífáze I sjednorázovou dávkou avporovnání se zdravými jedinci
byla expozice nintedanibu dle CmaxaAUC2,2krát vyšší udobrovolníků slehkouporuchou funkce
jater poruchou funkce jater vyšší dle Cmaxporuchou funkce jater Souběžná léčba sperorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky
Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla pacientkám sSSc-ILD podána jednorázová dávka
kombinující 30μg ethinylestradiolu a150μg levonorgestrelu, ato před podáním apo podání
nintedanibu vdávce 150mg dvakrát denně po dobu nejméně 10dní. Upravený poměr geometrických
průměrů AUC0–tzulevonorgestrelu plazmatickou expozici ethinylestradiolu alevonorgestrelu.