Valzap combi Bezpečnost (v těhotenství)

Možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána na
potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyly dosaženy žádné závěry, které by
nedovolovaly použití terapeutických dávek u lidí.
Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den u
kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a
3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v
přepočtu na mg/m2. Dávky u kosmanů představují 0,3x a 1,2x vyšší dávky než maximální doporučené
humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají
perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg
pacienta).
Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní
řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/den u potkanů a 30 + mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u kosmanů
představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta).
U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace též
vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a 30 + mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u potkanů
představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta).
Zdá se, že výše zmíněné účinky jsou důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda angiotensinem II indukované inhibice uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících
buněk) a objevují se i u ACE inhibitorů. Nezdá se, že by tyto nálezy měly vztah k terapeuticky
používaným dávkám valsartanu u lidí.
Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována na mutagenitu, chromozomální
poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy interakce mezi těmito dvěma látkami.
Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neprokázaly žádné
důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odchlípnutí boltců a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m2 (kalkulace předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). Obdobné nálezy byly pozorovány u
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryo-fetálního vývoje
(segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyly pozorovány známky teratogenity,
nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s mateřskou toxicitou.