Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valzap Combi 80 mg/12,5 mg potahované tablety
Valzap Combi 160 mg/12,5 mg potahované tablety
Valzap Combi 160 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valzap Combi 80 mg/12,5 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg valsartanum a 12,5 mg
hydrochlorothiazidum.
Valzap Combi 160 mg/12,5 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg valsartanum a 12,5 mg
hydrochlorothiazidum.
Valzap Combi 160 mg/25 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg valsartanum a 25 mg
hydrochlorothiazidum.

Pomocné látky se známým účinkem:
Valzap Combi 80 mg/12,5 mg:
Sorbitol 9,25 mg
Monohydrát laktózy 0,17 mg

Valzap Combi 160 mg /12,5 mg:
Sorbitol 18,50 mg
Monohydrát laktózy 0,89 mg

Valzap Combi 160 mg /25 mg:
Sorbitol 18,5 mg
Monohydrát laktózy 0,94 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:
Valzap Combi 80 mg/12,5 mg: růžové cylindrické bikonvexní potahované tablety.
Valzap Combi 160 mg/12,5 mg: červené cylindrické bikonvexní potahované tablety.
Valzap Combi 160 mg/25 mg: hnědé cylindrické bikonvexní potahované tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze dospělých pacientů.
Fixní kombinace přípravku Valzap Combi je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně
upraven monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem.



4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Valzap Combi je jedna potahovaná tableta denně.
Je doporučena titrace dávky jednotlivých složek. Titrace jednotlivých složek na další vyšší dávku by
měla být v každém případě provedena tak, aby bylo minimalizováno riziko hypotenze a dalších
nežádoucích účinků.
Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z monoterapie na fixní kombinaci u těch
pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven monoterapií valsartanem či
hydrochlorothiazidem, za předpokladu, že je dodržen doporučený postup titrace jednotlivých složek.
Klinická odpověď na přípravek Valzap Combi by měla být vyhodnocena po zahájení terapie, a pokud
zůstává krevní tlak neupraven, může být dávka zvýšena navýšením kterékoli ze složek, až na
maximální dávku 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.
Zřetelný antihypertenzní účinek je dosažen během 2 týdnů.
U většiny pacientů je maximálního účinku dosaženo během 4 týdnů. Přesto je u některých pacientů
vyžadována léčba po dobu 4-8 týdnů. To by mělo být bráno v úvahu během titrace dávky.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) ≥ ml/min) není zapotřebí úprava dávkování. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek
Valzap Combi kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a s
anurií (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu
překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není
potřeba úprava dávkování hydrochlorothiazidu. Vzhledem k obsahu valsartanu je přípravek Valzap
Combi je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s biliární cirhózou a
cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti
Úprava dávkování u starších pacientů není požadována.

Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Valzap Combi určen k užívání
u dětí do 18 let.

Způsob podání
Přípravek Valzap Combi může být užíván s jídlem či nalačno a má být podáván s vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné léčivé přípravky odvozené od sulfonamidů nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Současné užívání přípravku Valzap Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.5 a 5.1).



4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změny krevních elektrolytů
Valsartan
Souběžné užívání se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami solí
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) se
nedoporučuje. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid
Během léčby thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny případy hypokalemie.
Doporučuje se časté monitorování hladin draslíku v séru.
Léčba thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, může být spojena se vznikem
hyponatremie a hypochloremické alkalózy. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují exkreci
hořčíku močí, což může vést ke vzniku hypomagnezemie. Exkrece vápníku je thiazidovými diuretiky
snížena, což může vést ke vzniku hyperkalcemie.
Jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být prováděny pravidelné kontroly sérových
elektrolytů.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Pacienti léčení thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mají být sledováni pro vznik
známek nerovnováhy elektrolytů či tekutin.
U pacientů se závažným snížením hladiny sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající
vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upravena před zahájením léčby
přípravkem Valzap Combi.

Pacienti se těžkým chronickým srdečním selháním či jinou chorobou spojenou s aktivací renin-
angiotensin-aldosteronového systému
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového
systému (například pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory
angiotensin konvertujícícho enzymu spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných
případech s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním
nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin. Použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid u pacientů se těžkým chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno.
Protože se jedná o inhibitor renin-angiotensin-aldosteronového systému, může být použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid též spojeno se zhoršením ledvinných funkcí. Přípravek Valzap Combi
nemá být u těchto pacientů užíván.

Stenóza renálních tepen
Přípravek Valzap Combi nemá být užíván k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální či bilaterální
stenózou renální tepny či stenózou tepny solitární ledviny, protože u těchto pacientů může dojít ke
zvýšení krevních hladin urey a sérového kreatininu.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni přípravkem Valzap Combi, protože
jejich renin-angiotensinový systém není aktivovaný.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je indikována speciální opatrnost u pacientů trpících stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není zapotřebí úprava
dávkování (viz bod 4.2). Pokud je přípravek Valzap Combi indikován u pacientů s poškozenou funkcí


ledvin, doporučuje se periodické monitorování hladin sérového draslíku, kreatininu a kyseliny
močové.

Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u
pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy má být přípravek Valzap
Combi užíván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Thiazidy mají být používány s opatrností u pacientů s
poruchou funkce jater nebo s progresivním onemocněním jater, protože malé změny rovnováhy
tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma.

Angioedém v anamnéze
U pacientů léčených valsartanem byl zaznamenán angioedém, včetně otoku hrtanu a hlasivkové
štěrbiny, způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka. U
některých z těchto pacientů se angioedém objevil již dříve po podání jiných přípravků včetně ACE
inhibitorů. V případě výskytu angioedému se musí léčba přípravkem Valzap Combi okamžitě přerušit
a přípravek Valzap Combi se již nesmí podávat (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace
systémového lupus erythematodes.

Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí
úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.
Thiazidy mohou snižovat exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní mírnou elevaci
sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná
hyperkalcemie může být průkazem přítomné hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před
vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během
léčby objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika
považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA
zářením.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC – non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC – basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC – squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).



Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRAs) nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě AIIRAs považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru pro angiotensin II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům
receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u
pacientů s alergiemi a astmatem.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů
a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být
používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační
toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v
průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky
dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je
třeba přípravek Valzap Combi vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván
pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají
užívat tento léčivý přípravek.
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem



Souběžné použití není doporučeno
Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a toxicita byly zaznamenány během souběžného použití
lithia s inhibitory ACE, antagonisty receptoru pro angiotensin II nebo thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu. Vzhledem k tomu, že thiazidy snižují clearance lithia, riziko toxicity lithia se při
současném použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid může dále zvyšovat. Pokud je použití této
kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat hladiny lithia v séru.

Při souběžném použití je vyžadována opatrnost
Jiná antihypertenziva
Přípravek Valzap Combi může zesilovat účinek jiných antihypertenzních látek (např. guanethidin,
methyldopa, vazodilatancia, inhibitory ACEIs, ARBs, betablokátory, blokátory vápníkových kanálů a
přímé inhibitory reninu (DRIs)).

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)
Je možná snížená reakce na vasopresorické aminy. Klinický význam tohoto účinku je nejistý a
nedostatečný k vyloučení jejich použití.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny
acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAID
NSAID mohou snížit antihypertenzní účinek jak antagonistů angiotensinu II, tak hydrochlorothiazidu,
pokud jsou podávány současně. Současné podávání přípravku Valzap Combi a NSAID může navíc
vést ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení sérové hladiny draslíku. Proto je na začátku léčby
doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.

Interakce týkající se valsartanu

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí ARBs, ACEIs nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu (DRI) je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a
snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití není doporučeno
Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady solí obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Transportéry
Z in vitro údajů vyplývá, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není
znám. Současné podávání inhibitorů transportérů jaterního vychytávání (např. rifampicin, cyklosporin)
nebo efluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Věnujte
náležitou pozornost zahajování nebo ukončování současné léčby těmito léky.

Žádné interakce
V interakčních studiích s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce valsartanu s
následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou interagovat s
hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Valzap Combi (viz interakce týkající se
hydrochlorothiazidu).



Interakce týkající se hydrochlorothiazidu

Při souběžném použití je vyžadována opatrnost
Léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu draslíku v séru
Hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu může být zvýšen současným podáváním kaliuretických
diuretik, kortikosteroidů, laxativ, ACTH, amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G, kyseliny
salicylové a jejich derivátů.
Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-valsartan,
doporučuje se monitorování sérových hladin draslíku (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou způsobit torsade de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností, pokud je
podáván souběžně s léčivými přípravky, které mohou způsobovat torsade de pointes, zejména
antiarytmika třídy Ia a třídy III a některá antipsychotika.

Léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu sodíku v séru
Hyponatremický účinek diuretik může být umocněn současným podáváním léků, jako jsou
antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika apod. Opatrnost je třeba při dlouhodobém podávání těchto
léků.

Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky
zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem (viz bod 4.4).

Soli vápníku a vitamín D
Podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi vápníku
může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Současné použití diuretik thiazidového typu se
solemi vápníku může u pacientů predisponovaných k hyperkalcemii (např. hyperparatyreóza,
malignita nebo stavy způsobené vitaminem D) způsobit hyperkalcemii zvýšením tubulární reabsorpce
kalcia.

Antidiabetika (perorální látky a inzulin)
Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Mohou být zapotřebí úpravy dávek antidiabetických
léků.
Vzhledem k riziku laktátové acidózy indukované možným funkčním renálním selháním spojeným s
hydrochlorothiazidem by měl být metformin užíván s opatrností.

Betablokátory a diazoxid
Současné použití thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit
riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat
hyperglykemizující účinek diazoxidu.

Léčebné přípravky používané v léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladiny
sérové kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí.
Současné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci
hypersenzitivity k alopurinolu.

Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující žaludeční motilitu
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např.
atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování
žaludku. Naopak se předpokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost
diuretik thiazidového typu.



Amantadin
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Iontoměničové pryskyřice
Absorpce thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, je snížena kolestyraminem a
kolestipolem. To by mohlo vést k sub-terapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně
odstupňování dávkování hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podáván
nejméně 4 hod. před nebo 4-6 hod. po podání pryskyřice, by mělo potenciálně minimalizovat
interakci.

Cytotoxické látky
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např.
cyklofosfamid, metotrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek myorelaxancií kosterních svalů, jako jsou
deriváty kurare.

Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.

Alkohol, barbituráty nebo narkotika
Současné podávání thiazidových diuretik s látkami, které mají také účinek na snižování krevního tlaku
(např. snížením sympatické aktivity centrálního nervového systému nebo přímou vazodilatační
aktivitou) může potencovat ortostatickou hypotenzi.

Metyldopa
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anemie u pacientů léčených současně metyldopou a
hydrochlorothiazidem.

Jodové kontrastní látky
V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání,
především u vysokých dávek jodových látek. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Valsartan
Podávání antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRAs) se v prvním trimestru těhotenství
nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru pro angiotensin II během druhého a
třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru pro
angiotensin II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v
léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v
těhotenství. Jestliže je těhotenství prokázáno, léčba pomocí AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokud
je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že podávání AIIRAs ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní
fetotoxicitu (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a novorozeneckou
toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3).


Pokud by došlo k expozici AIIRAs od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická
kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly AIIRAs, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také
body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství,
především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární
perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenie.

Kojení
Valsartan
Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Proto není užívání přípravku Valzap Combi
během kojení doporučeno. Upřednostňovány jsou alternativní léčby s lépe stanoveným bezpečnostním
profilem během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky valsartanu/hydrochlorothiazidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že může výjimečně dojít k závrati nebo
malátnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky léku hlášené v klinických studiích a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při
léčbě kombinací valsartan a hydrochlorothiazid ve srovnání s placebem a individuální
postmarketingová hlášení jsou prezentovány v tabulce dle orgánových systémů. Nežádoucí účinky
léku známé pro jednotlivé složky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou
vyskytnout při léčbě kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle frekvence, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky léku seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků valsartanu/hydrochlorothiazidu

Poruchy metabolismu a výživy Méně časté dehydratace
Poruchy nervového systému Velmi vzácné závrať

Méně časté parestezie
Není známo synkopa
Poruchy oka Méně časté rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté tinnitus
Cévní poruchy Méně časté hypotenze


Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy Méně časté kašel
Není známo nekardiogenní plicní edém
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné průjem
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně Méně časté myalgie
Velmi vzácné artralgie
Poruchy ledvin a močových cest Není známo zhoršení renálních funkcí
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace Méně časté únava
Vyšetření Není známo
zvýšení hladin kyseliny močové,
zvýšení sérového bilirubinu a
kreatininu, hypokalemie,
hyponatremie, zvýšení močoviny v
krvi, neutropenie.

Další informace o jednotlivých složkách
Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i u
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly pozorovány v klinických studiích či během
postmarketingového období.

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků valsartanu

Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo snížení hladiny hemoglobinu,
snížení hematokritu,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Není známo jiná hypersenzitivita/alergické
reakce včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo zvýšení sérové hladiny draslíku,
hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté vertigo
Cévní poruchy Není známo vaskulitida
Gastrointestinální poruchy Méně časté bolest břicha
Poruchy jater a žlučových
cest
Není známo elevace jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo angioedém, bulózní dermatitida,
vyrážka, pruritus
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo selhání ledvin

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid byl pečlivě studován mnoho let, často ve vyšších dávkách, než jsou podávané jako
součást přípravku Valzap Combi. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů léčených
monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:

Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Není známo nemelanomové kožní nádory
(bazaliomy a spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné trombocytopenie někdy s
purpurou


Velmi vzácné agranulocytóza, leukopenie,
hemolytická anemie, selhání
kostní dřeně
Není známo aplastická anémie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné reakce z přecitlivělosti
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté hypokalemie, zvýšení krevních
lipidů (hlavně při vyšších
dávkách)
Časté hyponatremie,
hypomagnesemie,
hyperurikemie
Vzácné hyperkalcemie, hyperglykemie,
glykosurie a zhoršení
diabetického metabolického
stavu
Velmi vzácné hypochloremická alkalóza
Psychiatrické poruchy Vzácné deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému Vzácné bolest hlavy, závrať, parestezie
Poruchy oka Vzácné poruchy vidění
Není známo sekundární akutní glaukom
s uzavřeným úhlem, akutní
myopie, choroidální efuze
Srdeční poruchy Vzácné srdeční arytmie
Cévní poruchy Časté posturální hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné respirační tíseň včetně
pneumonitidy a plicního edému,
syndrom akutní respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy Časté ztráta chuti k jídlu, mírná
nauzea a zvracení
Vzácné zácpa, gastrointestinální
diskomfort, průjem
Velmi vzácné pankreatitida
Poruchy jater a žlučových
cest
Vzácné intrahepatální cholestáza nebo
ikterus
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo renální dysfunkce, akutní
selhání ledvin
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté kopřivka a jiné formy vyrážky
Vzácné fotosenzitivita
Velmi vzácné nekrotizující vaskulitida a
toxická epidermální nekrolýza,
kožní reakce podobné lupus
erythematodes, reaktivace
kožního lupus erythematodes
Není známo erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Není známo svalové spasmy
Poruchy reprodukčního Časté impotence


systému a prsu
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Není známo Pyrexie, astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku. Navíc se mohou objevit následující příznaky a známky
v důsledku předávkování složkou hydrochlorothiazidu: nauzea, somnolence, hypovolemie a porucha
elektrolytové rovnováhy spojená se srdečními arytmiemi a svalovými spasmy.

Opatření
Terapeutická opatření závisí na době od požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního
oběhu je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, měl by pacient být uložen vleže na zádech a měla by být neprodleně podána
suplementace solí a tekutin.
V důsledku pevné vazby na bílkoviny krevní plazmy nelze valsartan odstranit pomocí hemodialýzy;
zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika, valsartan a diuretika.
ATC kód: C09DA03.

Valsartan/hydrochlorothiazid
Valzap Combi 80 mg/12,5 mg:
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
upravenou hypertenzí po 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg
(14,9/11,3 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mm Hg) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mm Hg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu
pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a
hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí na 80 mg valsartanu byl pozorován významně větší pokles průměrného


systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg)
ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mm Hg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ mm Hg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) ve srovnání s
valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).
V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg)
a jak hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), tak valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mm Hg). Navíc
došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ mm Hg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem
(29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

Valzap Combi 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg:
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí na 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického TK u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg
(12,4/7,5 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Navíc došlo k
odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK < 140/90 mm Hg či snížení STK o ≥ 20 mm Hg či
DTK o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve
srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí na 160 mg valsartanu byl pozorován významně větší pokles průměrného
systolického/diastolického TK jak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,mm Hg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg) ve srovnání s
valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Rozdíl mezi redukcí TK mezi dávkou 160/25 mg a 160/12,5 mg
též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem mg (49 %).
V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem
srovnávajících různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami
byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického TK u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) ve
srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy
hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) a
valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů
(diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o ≥ 10 mm Hg) při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve
srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

Valzap Combi 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg a 160 mg/25 mg:
Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceních
kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů
užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium
depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.
Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a
morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.

Valsartan


Valsartan je perorálně aktivní a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí
selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené
hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat nezablokovaný
receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan neprojevuje žádnou
částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20000krát) vyšší afinitu pro
receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů
nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při
regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli spojováni s výskytem kašle. V klinických
studiích, kde byl srovnáván valsartan s inhibitorem ACE byla incidence suchého kašle signifikantně
(P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 %
oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE
19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo
v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P < 0,05).

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování je
maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky. U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil
redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou
denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk:
58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním
nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za týdnů bylo UAE sníženo (p < 0,001) o 42 % (-24,2 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1)
u valsartanu a přibližně o 3 % (-1,7 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a
to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie
pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s
hypertenzí (krevní tlak=150/88 mm Hg) a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 μg/min; 700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti
byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou
denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro
redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu
snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95%
interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až
54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u
pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,


akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo prokázáno, že v
renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro
thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku
thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž
ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a
nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické
reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.
Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání s
valsartanem je snížení sérového draslíku méně výrazné než při monoterapii hydrochlorothiazidem.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥
50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), která vzrostla na 3,9 (3,4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je snížena přibližně o 30 %, když je podáván současně s
valsartanem. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem významně
ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a
hydrochlorothiazidu, protože kontrolovaná klinická hodnocení ukázala jasný antihypertenzní účinek
větší než u použití jednotlivých látek samostatně či u placeba.

Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za
2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí
AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %,
přestože přibližně 8 hodin po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro
skupinu osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním
snížením terapeutického účinku, a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.



Distribuce
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
znamená, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na
proteiny séra (94-97 %), především na sérový albumin.

Biotransformace
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

Vylučování
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t1/2alfa <1 hod. a t1/2beta přibližně 9 hod.). Valsartan
je primárně vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně jako
nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod. a jeho
renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné
AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce. Účinek potravy na absorpci
hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má jen malý klinický význam. Absolutní biologická dostupnost
hydrochlorothiazidu je po perorálním podání 70 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny
(40-70 %), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v
koncentraci přibližně 3x vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Vylučování
Hydrochlorothiazid je vylučován převážně v nezměněné formě. Hydrochlorothiazid je eliminován z
plazmy s poločasem v průměru 6-15 hodin v terminální fázi eliminace. Po opakovaném podání
nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a akumulace je minimální, pokud je podáván
jednou denně. Více jak 95 % absorbované dávky hydrochlorothiazidu je vyloučeno jako nezměněná
látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nesignifikantně vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších pacientů v
porovnání s mladšími osobami; přesto tento fakt nemá žádný klinický význam. Omezená data
naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních
starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
V doporučeném dávkovacím rozmezí přípravku VALZAP COMBI není u pacientů s glomerulární
filtrací (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávkování.
U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a pacientů na dialyzační terapii
nejsou pro přípravek VALZAP COMBI dostupná data. Valsartan se velmi výrazně váže na
plazmatické bílkoviny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze
dialýzou dosáhnout.
V případě výskytu poruchy funkce ledvin jsou průměrné maximální plazmatické hladiny a hodnoty
AUC hydrochlorothiazidu zvýšené a rychlost vylučování moči snížena. U pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin, bylo pozorováno 3násobné zvýšení AUC hydrochlorothiazidu. U
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC.
Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).



Poškození funkce jater
Ve farmakokinetických studiích zahrnujících pacienty s mírným (n = 6) a středně těžkým (n = 5)
poškozením funkce jater byla expozice valsartanu zvýšena přibližně 2x ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz bod 4.2 a 4.4).
Nejsou k dispozici data týkající se použití valsartanu u pacientů s těžkou dysfunkcí jater (viz bod 4.3).
Jaterní onemocnění nemění výrazněji farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána na
potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyly dosaženy žádné závěry, které by
nedovolovaly použití terapeutických dávek u lidí.
Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den u
kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a
3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v
přepočtu na mg/m2. Dávky u kosmanů představují 0,3x a 1,2x vyšší dávky než maximální doporučené
humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají
perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg
pacienta).
Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní
řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/den u potkanů a 30 + mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u kosmanů
představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta).
U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace též
vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a 30 + mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální
doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u potkanů
představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den
valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta).
Zdá se, že výše zmíněné účinky jsou důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda angiotensinem II indukované inhibice uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících
buněk) a objevují se i u ACE inhibitorů. Nezdá se, že by tyto nálezy měly vztah k terapeuticky
používaným dávkám valsartanu u lidí.
Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována na mutagenitu, chromozomální
poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy interakce mezi těmito dvěma látkami.
Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neprokázaly žádné
důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odchlípnutí boltců a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m2 (kalkulace předpokládá
perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). Obdobné nálezy byly pozorovány u
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryo-fetálního vývoje
(segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyly pozorovány známky teratogenity,
nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s mateřskou toxicitou.




6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
koloidní bezvodý oxid křemičitý
sorbitol (E420)
uhličitan hořečnatý s předbobtnalým škrobem (kukuřičný)
předbobtnalý škrob (kukuřičný)
povidon K-natrium-stearyl-fumarát
natrium-lauryl-sulfát
krospovidon

Potahová vrstva tablety
monohydrát laktózy
hypromelóza
mastek
makrogol indigokarmín (E132)
žlutý a hnědý oxid železitý (E172) (Valzap Combi 160mg/25 mg)
červený oxid železitý (E172) (Valzap Combi 80mg/12,5 mg a 160 mg/12,5 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC (triplex)//Al blistr nebo PVC/PVDC (duplex)//Al blistr.
Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Valzap Combi 80 mg/12,5 mg: 58/844/09-C
Valzap Combi 160 mg/12,5 mg: 58/845/09-C
Valzap Combi 160 mg/25 mg: 58/846/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 2.