Valproat chrono sandoz Užívání po expiraci, upozornění a varování

Dívky, ženy, které by mohly otěhotnět a těhotné ženy:


Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko
vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Valproat Chrono Sandoz je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).


Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu léčby,
podle potřeby.
• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy.
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem
(Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud předepisující
lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému,




včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat
potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou
vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další
podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na
alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou antikoncepci
bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být poskytnuty veškeré
informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Má
se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je
nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové
metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny individuální
okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření.
I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné
antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku
při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k
přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz
bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené
dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi s
léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a podle potřeby nahrazena jinou
alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.


V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v
teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství nepřerušovaly
léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během
těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a




poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu
prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím
valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání přípravků obsahujících estrogen, včetně hormonálních kontraceptiv obsahujících
estrogen, by mohlo snížit účinnost valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékař má sledovat klinickou
odpověď (kontrola záchvatu nebo nálady), pokud začne předepisovat nebo přestane předepisovat
přípravky obsahující estrogen.
Na druhé straně, valproát nesnižuje účinnost hormonálních kontraceptiv.

Hematologické poruchy
S valproátem je spojena trombocytopenie, aplastická anémie, agranulocytóza a pancytopenie, které
mohou někdy být závažné (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a před chirurgickým nebo
stomatologickým výkonem, stejně jako v případě spontánních hematomů a krvácení, se doporučuje
vyšetřit krevní obraz, včetně vyšetření počtu trombocytů a testů doby krvácení a srážení krve.

Současné užívání valproátu a kvetiapinu zvyšuje incidenci leukopenie.

Poruchy kostní dřeně
Pacienti s předchozí poruchou kostní dřeně musí být pečlivě monitorováni.

Dysfunkce jater
Po podání natrium-valproátu byly hlášeny vzácné případy poškození jater, někdy i smrtelné.

Novorozenci a děti do 3 let s těžkou epilepsií, zejména s epilepsií v kombinaci s mozkovými
abnormalitami, mentální retardací, geneticky podmíněnými degenerativními stavy a/nebo známými
metabolickými poruchami, jako je deficience karnitinu, deficience enzymů močovinového cyklu
a/nebo s anamnézou jaterní dysfunkce mají nejvyšší riziko hepatotoxicity, zejména v prvních měsících léčby. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem klesá. Riziko
hepatotoxicity je větší u kombinované léčby s jinými antiepileptiky, zejména u velmi malých dětí.
U dětí mladších než 3 roky se nedoporučuje současné podávání salicylátů z důvodu možné
hepatotoxicity.

U dětí mladších než 3 roky se doporučuje podávat Valproat Chrono Sandoz v monoterapii, pokud se
uvažuje o léčbě tímto přípravkem. Před zahájením léčby je však u těchto pacientů nutné zvážit možný
přínos léčby a riziko poškození jater a rozvoje pankreatitidy.

Klinické symptomy
Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít zejména následující stavy,
které mohou předcházet žloutenku:

• nespecifické příznaky, jako je astenie, anorexie, letargie, somnolence, někdy provázené
opakovaným zvracením a bolestmi břicha.
• recidiva nebo exacerbace záchvatů.
• prodloužení doby krvácení.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt
těchto příznaků.

Monitorování jaterních funkcí kvůli hepatotoxicitě




Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních měsíců terapie. Zejména je důležitý abnormálně dlouhý tromboplastinový čas, který ukazuje na
poruchu syntézy proteinů. V případě závažné poruchy funkčních jaterních testů (transamináz a/nebo
bilirubinu, a/nebo fibrinogenu a koagulačních faktorů) je třeba léčbu přerušit. Je třeba rovněž přerušit
současné užívání salicylátů (pokud se užívají), protože hepatotoxicita vyvolaná kyselinou valproovou
se může podobat Reyovu syndromu.

Jako u většiny antiepileptik, může na počátku léčby dojít k izolovanému přechodnému zvýšení
transamináz bez klinických příznaků.

Pokud k němu dojde, doporučuje se provést rozsáhlejší vyšetření (včetně určení PTT); pokud je to
nutné, může se upravit dávka a vyšetření se mohou opakovat.

Pankreatitida
Velmi vzácně byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené
riziko výskytu je zejména u malých dětí. Riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty a neurologická poškození v kombinaci s dalšími
antiepileptiky. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

Pacienti, u nichž došlo při léčbě kyselinou valproovou k akutním bolestem břicha, je proto třeba
neodkladně vyšetřit a v případě pankreatitidy je třeba léčbu natrium-valproátem ukončit.

Okamžité vysazení přípravku je rovněž nutno uvážit, pokud dojde k výskytu kteréhokoli z těchto
příznaků:
nevysvětlené zhoršení celkového stavu, klinické známky poruchy jater a/nebo pankreatu, poruchy
srážení krve, více než 2- až 3násobné zvýšení AST nebo ALT, a to i bez klinických příznaků (je třeba
vzít v úvahu indukci jaterních enzymů současně podávanými léčivými přípravky), středně silné (1- až
1,5násobné) zvýšení AST nebo ALT doprovázené akutní horečnatou infekcí, výrazné zhoršení
koagulačních parametrů, výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků.

Hyperamonémie s neurologickými příznaky
Pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby
provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie vyvolané kyselinou
valproovou (viz bod 4.3).

Pacienti léčení kyselinou valproovou, u nichž se rozvine hyperamonémie, by měli být též vyšetření na
poruchy metabolismu kyseliny močové.

Pokud je třeba kyselinu valproovou vysadit náhle v důsledku příznaků toxicity, jako je vzrůstající
apatie, somnolence, zvracení, hypotenze a zvýšená frekvence záchvatů, je třeba přípravek vysadit za
současného podání vhodné dávky jiného antiepileptika.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou

Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy stávajících mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.

Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální




aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Zhoršení záchvatů
Zahájení léčby antiepileptickými přípravky může ve vzácných případech vést ke zhoršení záchvatů
nebo k nástupu nových typů záchvatů. Pacienty je nutno poučit, že se v případě zhoršení záchvatů mají
ihned obrátit na svého lékaře (viz bod 4.8).

Provokování záchvatů
Valproát nepodporuje rozvoj tonicko-klonických nebo parciálních komplexních záchvatů, což je
důležitý faktor u pacientů s absencemi.
Astaticko-myoklonické záchvaty mohou být vyprovokovány, jde však o vzácný jev.

Lékové interakce s karbapenemy
Souběžné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod
4.5).

Porucha funkce ledvin
Užívání valproátu může vést k falešně pozitivním reakcím při použití nitroprusidové metody stanovení
ketonových tělísek v moči.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienty je třeba upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti na počátku léčby a je nutné přijmout
nezbytná opatření k omezení tohoto účinku na minimum (viz bod 4.8). Protože zvýšení tělesné
hmotnosti představuje rizikový faktor pro vznik syndromu polycystických ovarií, je třeba přírůstek
váhy pečlivě monitorovat.

Pacienti se systémovým lupus erythematosus
Kyselina valproová může vzácně indukovat systémový lupus erythematosus a u již existujícího
systémového lupus erythematosus může vyvolat jeho vzplanutí. Proto je třeba u pacientů se
systémovým lupus erythematosus zvážit přínosy podávání přípravku Valproat Chrono Sandoz ve
srovnání s možnými riziky.

Riziko sebevražedných myšlenek a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ či
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
valproátu.
Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena
vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu
symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Jiné
Kombinace lamotriginu a kyseliny valproové vede ke zvýšenému riziku (závažných) kožních reakcí,
zejména u dětí.

Deficit karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) typu II
Pacienty s deficitem karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) typu II je nutno upozornit na vyšší riziko
rhabdomyolýzy při užívání valproátu.

Alkohol
Během léčby valproátem se nedoporučuje požívat alkohol.

Valproat Chrono Sandoz 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují sodík.




Tento léčivý přípravek obsahuje 29,7 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá přibližně 1,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělé, který činí 2 g sodíku.
Maximální denní dávka valproátu 60 mg/kg/den je ekvivalentní 22 % maximálního denního příjmu
sodíku doporučeného WHO pro pacienta vážícího 75 kg.
Přípravek Valproat Chrono Sandoz 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním se považuje za
přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je nutno brát v úvahu zvláště u lidí na dietě s nízkým
obsahem sodíku.

Valproat Chrono Sandoz 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje 49,2 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá přibližně 2,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělé, který činí 2 g sodíku.
Maximální denní dávka valproátu 60 mg/kg/den je ekvivalentní 22 % maximálního denního příjmu
sodíku doporučeného WHO pro pacienta vážícího 75 kg.
Přípravek Valproat Chrono Sandoz 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním se považuje za
přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je nutno brát v úvahu zvláště u lidí na dietě s nízkým
obsahem sodíku.

Poznámka:
Nestrávená část tablety Valproat Chrono Sandoz se může objevit ve stolici.