Valproat chrono sandoz Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kyselina valproová se dobře absorbuje ze střevního obsahu. Biologická dostupnost po perorálním
podání se blíží 100 %. Maximální hladiny v krvi se dosahuje za 12 hodin (rozmezí 3 až 24 h) po
perorálním podání. Rovnovážného stavu plazmatických hladin se dosahuje za 3 až 4 dny po
perorálním podání. Plazmatický poločas u dospělých je 10 až 15 hodin. U dětí je významně kratší: až 10 hodin.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je 80 až 95 %. U plazmatických koncentrací vyšších než 100 mg/l
vzrůstá podíl volné frakce. Existuje značná inter-individuální variabilita v plazmatických hladinách
dosažených po určité dávce. Rovněž intra-individuální změny během 24 hodin jsou velké.
Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.
Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.


Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
- U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
- V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu. Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové
koncentraci, byla podobná nebo mírně vyšší než u matek.

Velmi malé množství se vylučuje do mateřského mléka (1 až 10 % celkové plazmatické koncentrace).

Biotransformace
Hlavní cestou eliminace valproátu je metabolizace; nezměněno se vyloučí méně než 5 %. Hlavními
cestami jsou konjugace s kyselinou glukuronovou (přibližně 50 %) a mitochondriální beta-oxidace (až 40 %). Přibližně 10 % se konverguje na různé deriváty oxidací na cytochromu Pprostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYPA6.

Primární cesta biotransformace valproátu je konjugace s kyselinou glukuronovou (~40%), hlavně
prostřednictvím UGT1A6, UGT1A9 and UGT2B7.

Valproát je substrátem různých UDPGT, včetně UGT1A3 a UGT2B7. Valproát je inhibitorem
jaterních enzymů, jako je CYP2C9 a, menší měrou, CYP2C19, CYP3A4 (slabý inhibitor),
epoxidhydrolázy a různých izoforem UGT.
Kyselina valproová může mít středně silný indukční účinek na P-glykoprotein.





Eliminace
Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci se produkty biotransformace vylučují hlavně
močí.

Speciální skupiny pacientů

Pediatrická populace
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u
dospělých. U pediatrických pacientů mladších 10 let se systémová clearance valproátu mění s věkem.
U novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená a
je nejnižší bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u
kojenců do dvou měsíců značnou variabilitu – v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2–10 let je
clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.

Starší pacienti
Jak po jednorázové, tak po opakovaných dávkách valproátu jsou u starších osob koncentrace volné
kyseliny valproové vyšší a clearance volné kyseliny valproové je nižší než u mladých dospělých.
Celkové koncentrace kyseliny valproové byly odlišné méně.


Farmakokinetika kyseliny valproové u zdravých starších osob (68 až 89 let) po podání jedné perorální
dávky 800 mg byla porovnávána s farmakokinetikou u mladých dospělých (24 až 26 let). Frakce volné
kyseliny valproové byly ve srovnání s mladými dospělými významně vyšší u starších pacientů: 9,5 ±
0,6 % versus 6,6 ± 0,5 %. Clearance volné kyseliny valproové byla snížena z 127,0 ml∙h-1∙kg-1 na 77,ml∙h-1∙kg-1. Poločas a distribuční objem se zdály být u starších osob mírně vyšší, nicméně tento rozdíl
nebyl významný. Clearance se významně nelišila rovněž. Farmakokinetika valproátu v rovnovážném
stavu (250 mg dvakrát denně) byla srovnatelná.
Farmakokinetická studie kyseliny valproové v širokém dávkovém rozmezí (500 mg, 1000 mg a mg denně) u 6 zdravých starších osob (65 až 76 let) prokázala, že volná frakce (10,0 %, 13,0 %,
17,4 %) a celková clearance (4,8 ml∙h-1∙kg-1, 6,0 ml∙h-1∙kg-1, 6,7 ml∙h-1∙kg-1) se při vyšších dávkách a
celkových sérových koncentracích zvyšovaly. Clearance volné kyseliny valproové se snižovala (49,ml∙h-1∙kg-1, 45,8 ml∙h-1∙kg-1, respektive 39,4 ml∙h-1∙kg-1).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika kyseliny valproové se u pacientů s renální insuficiencí může měnit v důsledku
snížení vazby na proteiny, což může způsobit zvýšení koncentrace volné frakce léčiva.

Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační poločas u pacientů s cirhózou a u pacientů po akutní hepatitidě byl významně prodloužen
ve srovnání s kontrolními skupinami, což ukazuje na zhoršenou clearance u pacientů s dysfunkcí jater.

Specifické vlastnosti přípravku Valproat Chrono Sandoz
Ve srovnání s přípravky s natrium-valproátem ve formě rezistentní vůči žaludeční kyselině má forma s
prodlouženým uvolňováním léčivé látky Valproat Chrono Sandoz při podávání stejných dávek tyto
vlastnosti:
- mizí období latence po podání,
- prodlužuje se absorpce,
- je srovnatelná biologická dostupnost,
- maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší (Cmax je přibližně o
25 % nižší, ale relativně stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání).
Vzhledem k těmto “useknutým” vrcholům jsou koncentrace kyseliny valproové vyrovnanější
během celých 24 hodin.
- korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi (celkovými i volné formy) se více blíží
linearitě.