Vainas hct Bezpečnost (v těhotenství)

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

V řadě studií hodnotících preklinickou bezpečnost amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu,
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, amlodipin/valsartan a
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na několika zvířecích druzích nebyly prokázány žádné
známky systémové nebo cílené orgánové toxicity, které by negativně ovlivnily vývoj fixní kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid pro použití u lidí.

Preklinické studie bezpečnosti trvající až 13 týdnů byly provedeny s kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na potkanech. Kombinace vedla k očekávanému snížení
objemu červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit a retikulocyty), zvýšení sérové
urey, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení sérového draslíku, juxtaglomerulární (JG) hyperplazii v
ledvinách a fokálním erozím v glandulárním žaludku potkanů. Všechny tyto změny byly reverzibilní
po 4týdenní zotavovací fázi a byly považovány za zvýrazněné farmakologické účinky.

Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na genotoxicitu a
kancerogenitu, protože neexistují důkazy pro jakoukoli interakci mezi těmito látkami, které jsou na
trhu již dlouhou dobu. Nicméně amlodipin, valsartan i hydrochlorothiazid byly zkoumány samostatně
s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu s negativními výsledky.








27
Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a
samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální
doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni
amlodipinbesylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu
a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených
tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o
kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na
chromozomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg
tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny
v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě
vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a
kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie






28
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.