sp. zn. sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ursofalk 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ursodeoxycholicum (UDCA) 500 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Popis přípravku: bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou
stranách.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů u pacientů:
- kteří mají nejméně jeden radiolucentní (radiotransparentní) žlučový konkrement,
nejlépe o průměru do 2 cm, ve správně fungujícím žlučníku;
- kteří odmítají chirurgický zákrok nebo pro něž chirurgický zákrok není indikován;
- u nichž byla zjištěna supersaturace cholesterolem chemickým vyšetřením žluči
odebrané duodenální sondou.
Jako podpůrná léčba před drcením žlučových konkrementů (litotripsie) a po něm.
Léčba primární biliární cirhózy (PBC).

Pediatrická populace
Hepatobiliární porucha při cystické fibróze u dětí a dospívajících od 6 do 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů (samostatně nebo v kombinaci s
litotripsií):

8–10 mg UDCA/kg tělesné hmotnosti/den, což odpovídá
- od 50 do 60 kg tělesné hmotnosti: denní dávka 1 potahovaná tableta večer
- od 61 do 80 kg tělesné hmotnosti: denní dávka 1½ potahované tablety: ½ potahované
tablety ráno a 1 potahovaná tableta večer
- od 81 do 100 kg tělesné hmotnosti: denní dávka 2 potahované tablety: 1 potahovaná
tableta ráno a 1 potahovaná tableta večer

Průměrná doba potřebná k disoluci konkrementů se pohybuje přibližně od 6 měsíců do 2 let, v
závislosti na počáteční velikosti kamenů. Pro správné vyhodnocení léčebného výsledku je
nutné na začátku léčby přesně stanovit velikost existujících kamenů a následně je pravidelně
sledovat, například jednou za 3 až 4 měsíce, pomocí nových rentgenových a/nebo
ultrazvukových vyšetření.

U pacientů, jejichž kameny se po šesti měsících léčby uvedenou dávkou nezmenšily, se
doporučuje, aby se biliární litogenní index určoval pomocí duodenálních vzorků. Pokud má
žluč index > 1,0, je nepravděpodobné, že lze dosáhnout příznivého výsledku a proto je lepší
zvážit jinou formu léčby žlučových kamenů. Léčba musí pokračovat po dobu 3 až 4 měsíce
poté, co se ultrazvukovým sledováním potvrdilo úplné rozpuštění žlučových kamenů.
Přerušení léčby na 3-4 týdny vede k návratu přesycení žluči a prodlužuje celkovou dobu
trvání léčby. Přerušení léčby při rozpuštění žlučových kamenů může být následováno
relapsem.

V této terapeutické indikaci není přípravek vhodný pro podávání pacientům s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg.

Léčba PBC:

Stádia I–III
Denní dávka je závislá na tělesné hmotnosti a činí 1½ až 3½ potahované tablety (12-16 mg
UDCA/kg tělesné hmotnosti/den).

První 3 měsíce léčby se přípravek Ursofalk užívá rozděleně v několika dílčích dávkách během
dne. Pokud dojde ke zlepšení parametrů jaterních funkcí, může se denní dávka podávat 1x
denně večer.

Doporučuje se následující dávkové schéma:

Tělesná hmotnost
(kg)
Denní dávka
(mg/kg tělesné
hmotnosti)
Ursofalk
první 3 měsíce léčby následně
ráno v poledne večer večer
(1x denně)
47-62 12-16 ½ ½ ½ 1½
63-78 13-16 ½ ½ 1 79-93 13-16 ½ 1 1 2½
94-109 14-16 1 1 1 nad 110 1 1 1½ 3½


Stádium IV:
V kombinaci se zvýšenou hladinou bilirubinu v séru (> 40 μg/l; konjugovaný) je třeba nejprve
podat pouze polovinu normální dávky (viz dávkování pro stádia I–III; 6–8 mg UDCA na kg
tělesné hmotnosti a den, což odpovídá přibližně 1 nebo 1½ tablety přípravku Ursofalk).

Poté je třeba několik týdnů pečlivě sledovat funkci jater (jednou za 2 týdny po dobu 6 týdnů).
Pokud nedojde ke zhoršení funkce jater (ALP, ALT, AST, GGT, bilirubin) ani ke
zintenzivnění svědění (příznak onemocnění), lze dávkování dále zvýšit na běžnou úroveň. I
nadále je třeba několik týdnů monitorovat funkci jater. Pokud nedojde ke zhoršení funkce
jater ani tentokrát, lze pacientovi dlouhodobě podávat normální dávku.

Pacientům s PBC (stádium IV) bez zvýšené hladiny bilirubinu v séru lze normální dávku
podávat okamžitě (viz dávkování pro stádia I–III).

I v tomto případě je třeba pečlivě sledovat funkci jater, jak je popsáno výše. Léčbu PBC bude
nutné pravidelně vyhodnocovat na pozadí (laboratorních) hodnot jaterních funkcí a klinických
nálezů.

V indikaci PBC není doba léčby časově omezena.

Pediatrická populace
Děti a dospívající s cystickou fibrózou ve věku 6 až 18 let:
Podává se 20 mg/kg/den rozděleně ve 2-3 dávkách, pokud je nezbytné, lze zvýšit až na mg/kg/den.

Tělesná
hmotnost (kg)
Denní dávka
(mg/kg tělesné
hmotnosti)
Ursofalk
ráno v poledne večer
20 – 29 17 – 25 ½ - ½
30 – 39 19 – 25 ½ ½ ½
40 – 49 20 – 25 ½ ½ 50 – 59 21 – 25 ½ 1 60 – 69 22 – 25 1 1 70 – 79 22 – 25 1 1 1½
80 – 89 22 – 25 1 1½ 1½
90 – 99 23 – 25 1½ 1½ 1½
100 – 109 23 – 25 1½ 1½ nad 110 1½ 2
V závislosti na terapeutické indikaci není přípravek vhodný pro podávání pacientům
s tělesnou hmotností nižší než 20, respektive 47 či 50 kg. Jiné lékové formy/síly mohou být
pro tyto populace pacientů vhodnější.

Způsob podání:
Přípravek je určen pro perorální podání.

Potahované tablety se užívají nerozkousané s malým množstvím tekutiny.

Přípravek musí být užíván pravidelně.

4.3 Kontraindikace
Ursofalk nesmí užívat pacienti s:
- hypersenzitivitou na žlučové kyseliny nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
uvedenou v bodě 6.- akutním zánětem žlučníku nebo žlučových cest
- obstrukcí vývodných žlučových cest (obstrukce choledochu nebo cystiku)
- častými záchvaty biliární koliky
- RTG kontrastními kalcifikovanými žlučovými konkrementy
- porušenou kontraktilitou žlučníku

Pediatrická populace
- neúspěšná portoenteroanastomóza nebo děti s biliární atrézií bez zajištění dobrého
průtoku žluči

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Ursofalk 500 mg potahované tablety musí být užíván pod lékařským dohledem.

V průběhu léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy (AST, ALT, GMT, ALP): v prvních měsících ve čtyřtýdenních intervalech, později jedenkrát za čtvrt roku. Kromě zjištění, zda
pacienti léčení pro PBC reagují na léčbu či nikoli, by toto sledování mohlo umožnit včasné
rozpoznání potenciálního rizika hepatálního poškození, zvláště u pacientů v pokročilém stádiu
PBC.

Při užití u disoluce žlučových kamenů:
Pro zhodnocení účinnosti léčby a včasné zjištění případné kalcifikace konkrementů by se za
6-10 měsíců (v závislosti na velikosti konkrementů) měla provést orální cholecystografie
s přehlednými snímky vstoje a vleže nebo sonografie.

Přípravek Ursofalk by neměl být užíván, jestliže žlučník není možné zobrazit rentgenovým
vyšetřením, v případě kalcifikace žlučových konkrementů, při porušené kontraktilitě žlučníku
nebo při výskytu častých žlučníkových kolik.

Ženy užívající Ursofalk k disoluci žlučových kamenů by měly užívat účinnou nehormonální
antikoncepci, protože hormonální antikoncepce může napomáhat vzniku žlučových kamenů
(viz bod 4.5 a 4.6).

Při užívání přípravku v pokročilém stádiu PBC:
Velmi vzácně byla pozorována dekompenzace jaterní cirhózy, která částečně ustoupila po
ukončení léčby.

U pacientů s PBC se v ojedinělých případech mohou na počátku léčby zhoršit klinické
příznaky onemocnění, například svědění. V takovém případě je třeba v léčbě pokračovat
dávkou půl tablety přípravku Ursofalk nebo jedna tobolka Ursofalku (s obsahem 250 mg
UDCA) denně. Tuto denní dávku je pak možno postupně zvyšovat (zvýšení denní dávky o půl
potahované tablety nebo o jednu tobolku Ursofalku týdně) až do dosažení původně
předepsané dávky, jak je popsáno v bodě 4.2.

Pokud se objeví průjem, je nutné snížit dávku a v případě přetrvávajícího průjmu by měla být
terapie ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Látky jako cholestyramin nebo kolestipol se mohou vázat na UDCA ve střevě a snižovat tak
její vstřebávání a účinnost. Proto se současné užívání uvedených látek s UDCA nedoporučuje.
Podobně mohou působit i antacida obsahující hydroxid hlinitý nebo hydroxid
hlinitý/křemičitan hořčíku.
Pokud je současná léčba přípravkem obsahujícím některou ze zmíněných látek nutná, je třeba,
aby jej pacient užil vždy buď 2 hodiny před podáním nebo 2 hodiny po podání přípravku
Ursofalk.

Ursofalk může ovlivnit absorpci cyklosporinu ve střevě. Proto je nutno u pacientů léčených
současně tímto přípravkem monitorovat hladiny cyklosporinu a případně upravit jeho
dávkování.

V ojedinělých případech může Ursofalk snižovat absorpci ciprofloxacinu.

V klinických studiích se zdravými dobrovolníky současné podávání UDCA (500 mg/den) a
rosuvastatinu (20 mg/den) vedlo k lehce zvýšeným plasmatickým hodnotám rosuvastatinu.
Klinický význam není znám, ani s ohledem na ostatní statiny.

U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že UDCA snižuje maximální plazmatickou
koncentraci (Cmax) a plochu pod křivkou (AUC) kalciového antagonisty nitrendepinu. Při
současném užívání nitrendipinu a UDCA je doporučeno pečlivé sledování stavu pacienta a
v případě potřeby zvýšení dávky nitrendipinu.

Bylo zaznamenáno snížení léčebného účinku dapsonu. Toto pozorování společně s in vitro
nálezy by mohlo ukazovat na možnost indukce cytochromu P 450 3A4 působením UDCA.
Nicméně při dobře navržené studii s budesonidem, který je znám jako substrát pro cytochrom
P450 3A, nebyla indukce zjištěna.

Estrogeny a látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, jako je klofibrát, zvyšují sekreci
cholesterolu v játrech, a tím mohou napomáhat vzniku žlučových kamenů, což je opačný efekt
k působení UDCA při jejich disoluci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Studie na zvířatech neukázaly žádný vliv UDCA na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje o působení
UDCA na fertilitu u lidí nejsou k dispozici.

O užívání UDCA v těhotenství a jejich účincích na lidský plod, zejména v prvním trimestru,
nejsou k dispozici žádné nebo jen nedostatečné údaje.
Studie na experimentálních zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v časných stádiích
březosti (viz bod 5.3).
Přípravek Ursofalk smí být v těhotenství použit výhradně tehdy, pokud je to prokazatelně
nezbytné.
Ženy ve fertilním věku by měly být léčeny přípravkem Ursofalk jenom při současném použití
spolehlivých antikoncepčních prostředků: doporučují se nehormonální opatření nebo perorální
antikoncepce s nízkým obsahem estrogenů. Pacientky léčené přípravkem Ursofalk pro
disoluci žlučových kamenů by měly užívat účinnou nehormonální antikoncepci, protože
hormonální perorální antikoncepce může napomáhat vzniku žlučových kamenů.
Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství.

Podle několika zdokumentovaných případů jsou hladiny UDCA v mateřském mléce u
kojících žen velmi nízké a nežádoucí účinky u kojených dětí jsou nepravděpodobné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ursofalk nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích o četnostech jejich
výskytu:

Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné/není známo (< 1/10 000/nelze určit z dostupných údajů)


Gastrointestinální poruchy:
V klinických studiích byly během léčby UDCA často zaznamenány řidší stolice nebo průjem.
Velmi vzácně si pacienti s PBC při léčbě stěžovali na silné bolesti v pravém podžebří.

Poruchy jater a žlučových cest:
Ve velmi vzácných případech může dojít ke kalcifikaci žlučových kamenů.
Při léčbě PBC v pokročilém stádiu byla vzácně pozorována dekompenzace cirhózy jater.
Klinický stav se částečně upravil po ukončení léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi vzácně se může vyskytnout kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Následkem předávkování přípravkem Ursofalk může být průjem. Obecně jiné příznaky
předávkování jsou nepravděpodobné vzhledem k tomu, že se UDCA se zvyšující dávkou hůře
vstřebává a ve zvýšené míře se vylučuje stolicí.
Při předávkování přípravkem nejsou nutná žádná specifická opatření. Při průjmových
stolicích se podávají symptomaticky tekutiny a elektrolyty.

Další informace pro zvláštní skupiny pacientů:
Dlouhodobá léčba vysokými dávkami UDCA (28-30 mg/kg/d) u pacientů s primární
sklerotizující cholangitidou (užití off-label) způsobila vyšší počet závažných nežádoucích
účinků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest - přípravky
obsahující žlučové kyseliny
ATC kód: A05AA
UDCA je přirozeně se vyskytující žlučová kyselina, která se v malém množství nachází
v lidské žluči.

Po perorálním podání UDCA inhibuje vstřebávání cholesterolu, snižuje jeho syntézu v játrech
a vylučování endogenního cholesterolu do žluče. Postupné rozpouštění cholesterolových
konkrementů je způsobeno pravděpodobně disperzí cholesterolu a vytvářením tekutých
krystalů.
U cholestázy a onemocnění jater účinek UDCA spočívá, podle dosavadních poznatků,
v relativní výměně lipofilních, detergenčním látkám podobných, toxických žlučových kyselin
za hydrofilní, cytoprotektivní a netoxickou UDCA. Spolu s tím se zlepšuje sekreční kapacita
hepatocytů, stejně jako imunoregulační procesy.

Pediatrická populace
Cystická fibróza
Zkušenosti s léčbou UDCA jsou v případě pediatrických pacientů s hepatobiliárními
poruchami spojenými s cystickou fibrózou (CFADH) dostupné z klinických studií trvajících
až 10 let i déle.
Je doloženo, že léčba pomocí UDCA je schopna omezit proliferaci žlučovodů, zastavuje
progresi histologicky patrného poškození, a dokonce dokáže zvrátit hepato-biliární změny,
podává-li se v časných stádiích CFADH. Aby byla léčba co nejúčinnější, je třeba začít s
léčbou pomocí UDCA, jakmile je stanovena diagnóza CFADH.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
UDCA se po perorálním podání rychle vstřebává v jejunu a horní části ilea pasivním
transportem, v terminálním ileu se vstřebává aktivním transportem. Absorbované množství se
pohybuje mezi 60-80 %. Po vstřebání se tato žlučová kyselina metabolizuje téměř úplnou
konjugací s aminokyselinami glycinem a taurinem. Konjugáty se vylučují žlučí do tenkého
střeva. „First pass-clearance“ dosahuje až 60 %.

V závislosti na denní dávce, na základním onemocnění jater a na jejich funkčním stavu je ve
žluči kumulováno více hydrofilní UDCA. Zároveň se objevuje relativní pokles ostatních
lipofilních žlučových kyselin.

Ve střevě jsou UDCA a její konjugáty degradovány střevními baktériemi. Vznikají kyseliny
7-keto-lithocholová a lithocholová. Kyselina lithocholová je hepatotoxická a u některých
zvířecích druhů vyvolává parenchymatózní poškození jater. U lidí se tato kyselina vstřebává
jen v malé míře. Vstřebaný podíl je v játrech detoxikován sulfatací.

Biologický poločas eliminace UDCA činí 3,5 až 5,8 dne.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
a) Akutní toxicita
Studie akutní toxicity u vybraných zvířecích druhů neprokázaly žádné toxické poškození.

b) Chronická toxicita
Ve studii subchronické toxicity u opic byl zjištěn u zvířat, která dostávala vysoké dávky
UDCA, hepatotoxický účinek projevující se jednak funkčními změnami (včetně hodnot
jaterních enzymů), jednak morfologickými změnami – proliferací žlučovodů, portálními
zánětlivými ložisky a hepatocelulární nekrózou. Tyto toxické účinky jsou přisuzovány
kyselině litocholové, metabolitu UDCA, která u opic – na rozdíl od lidí – není detoxikována.

c) Karcinogenita a mutagenita
V dlouhodobých experimentálních studiích u myší a potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy
svědčící pro karcinogenitu nebo mutagenitu UDCA.

Testy in vitro a in vivo s UDCA na genotoxicitu byly negativní.

d) Studie reprodukční toxicity
Při pokusech u březích potkanů při dávce 2000 mg UDCA/kg tělesné hmotnosti měla
novorozená mláďata malformaci ocásků. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky,
i když při dávce od 100 mg/kg tělesné hmotnosti byl zjištěn embryotoxický účinek.
UDCA neměla žádný vliv na fertilitu potkanů a neovlivňovala perinatální ani postnatální
vývoj mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Magnesium-stearát
Polysorbát Povidon Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon (typ A)
Mastek

Potahová vrstva tablety
Mastek
Hypromelosa
Makrogol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC průhledný, bezbarvý blistr s hliníkovou fólií, krabička

Velikost balení:
50 a 100 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstr. 79108 Freiburg
Německo
E-mail: zentrale@drfalkpharma.de



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

43/822/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 1. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 8.